KCNQ/M电压门控钾通道在骨癌痛发生中的作用及其机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31171063
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    68.0万
  • 负责人：
    邢国刚
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    C0904.感觉与运动系统神经生物学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

外周敏化,即初级感觉神经元的过度兴奋与骨癌痛的发生直接相关；KCNQ/M通道对神经元的兴奋性起到刹车闸样调节作用,可以抑制神经元兴奋性的过度增强,提示该通道在骨癌痛的发生中可能具有重要作用。癌症微环境可以产生大量的NGF,参与癌症痛的形成；NGF可以通过酪氨酸磷酸化与PIP2水解来抑制M通道的功能、提高神经元的兴奋性。我们前期的工作发现,骨癌大鼠DRG神经元上M通道的表达和功能明显抑制,这种抑制可能与DRG神经元兴奋性的增加和骨癌痛的发生有关。本课题拟从以下三个方面阐明KCNQ/M通道在骨癌痛中的作用及其机制：①建立大鼠骨癌痛模型；②是否由于KCNQ/M通道的抑制而引起DRG神经元的过度兴奋,进而引起外周敏化和骨癌痛的发生？③是否由NGF通过酪氨酸磷酸化与PIP2水解来抑制KCNQ/M通道,从而引起DRG神经元过度兴奋,导致外周敏化和骨癌痛的发生？旨在阐明癌症痛的发病机理,寻找治疗新靶点。

结项摘要

外周敏化,即初级感觉神经元的过度兴奋与骨癌痛的发生直接相关；KCNQ/M钾通道对神经元的兴奋性起到刹车闸样调控作用,可以防止其过度兴奋,提示该通道在骨癌痛的发生中具有重要作用。本课题首先采用全细胞膜片钳结合免疫荧光染色和单细胞逆转录PCR的方法，发现骨癌大鼠伤害性初级感觉神经元（即小直径DRG神经元）出现明显的过度兴奋；进而运用药理行为学的方法证实，这些神经元的过度兴奋可以导致癌症大鼠外周伤害性感受器的敏感化（即外周敏化）和骨癌痛的发生。这部分工作首次应用电生理技术证实了癌症大鼠的外周敏化及其在骨癌痛发生中的作用，为进一步深化癌症痛的机制研究奠定了基础性的工作。在此基础上，我们进一步研究发现，KCNQ/M钾通道的功能性下调在大鼠DRG神经元的过度兴奋和骨癌痛的发生中起关键作用。在骨癌大鼠的DRG中，由于KCNQ通道的功能性下调，导致控制神经元兴奋性的刹车闸失灵，从而出现DRG神经元的兴奋失控和骨癌痛的发生。该研究首次证明了KCNQ钾通道在大鼠DRG神经元的过度兴奋和骨癌痛发生中的作用，为癌症痛的机制研究和临床治疗提供了新的思路和靶点。在课题的进行过程中，我们意外发现在骨癌大鼠的DRG中，除了KCNQ/M钾离子通道的主要组成单位KCNQ2 和 KCNQ3在DRG神经元上的表达减少及M-电流密度的明显降低外, kcnq2/3的mRNA水平也显著降低，提示转录抑制调控在下调KCNQ表达中的可能作用。与之相一致的是，我们发现骨癌大鼠DRG中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白表达显著增加，提示上调的表皮生长因子(EGF)及其受体可能通过HDAC实现对KCNQ的表观遗传学调控，即通过HDAC对kcnq基因启动子区域的组蛋白去乙酰化而发挥其对KCNQ 的转录抑制作用，进而导致KCNQ的表达减少和骨癌痛的发生。基于以上原因，我们对研究机制部分进行了适当的调整，从表观遗传学的角度探究了HDAC对骨癌大鼠DRG神经元中KCNQ 的转录抑制调控作用。我们的研究发现：表皮生长因子(EGF)可以通过HDAC2抑制DRG神经元中kcnq2/3基因转录，从而发挥在大鼠骨癌痛发生中的作用。本课题首次从表观遗传学的角度探究了KCNQ/M钾通道的转录调控机制及其在大鼠骨癌痛发生中的作用，为阐明癌症痛的发病机理和临床治疗提供了新的理论切入点。

项目成果

期刊论文数量（19）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
电压门控型钠离子通道Nav1.8 在骨癌大鼠DRG 神经元细胞膜上的表达上调.
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国疼痛医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    蔡 捷;万 有;韩济生;邢国刚
  • 通讯作者：
    邢国刚
Upregulation of P2X3 receptors by neuronal calcium sensor protein VILIP-1 in dorsal root ganglions contributes to the bone cancer pain in rats
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013-09-01
  • 期刊：
    PAIN
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Liu, Min;Yang, Huan;Xing, Guo-Gang
  • 通讯作者：
    Xing, Guo-Gang
抑郁症的生物学机制研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国神经精神疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭雨欣;邢国刚
  • 通讯作者：
    邢国刚
Functional upregulation of nav1.8 sodium channels on the membrane of dorsal root Ganglia neurons contributes to the development of cancer-induced bone pain.
背根神经节神经元膜上 nav1.8 钠通道的功能上调有助于癌症引起的骨痛的发生
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0114623
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Liu XD;Yang JJ;Fang D;Cai J;Wan Y;Xing GG
  • 通讯作者：
    Xing GG
The antiallodynic action of pregabalin may depend on the suppression of spinal neuronal hyperexcitability in rats with spared nerve injury
普瑞巴林的抗异常疼痛作用可能依赖于抑制神经损伤大鼠的脊髓神经元过度兴奋
  • DOI：
    10.1155/2014/623830
  • 发表时间：
    2014-07-01
  • 期刊：
    PAIN RESEARCH & MANAGEMENT
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Ding, Lei;Cai, Jie;Xing, Guo-Gang
  • 通讯作者：
    Xing, Guo-Gang

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    孟秀丽

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

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AI项目思路：

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AI技术路线图

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