心筋虚血時のアデノシンによるATP感受性カリウムチャネル制御機構の解明

阐明心肌缺血时腺苷对 ATP 敏感的钾通道的控制机制

基本信息

批准号：
06770035
负责人：
佐藤俊明
金额：
$ 0.58万
依托单位：
大分医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

心筋虚血時の活動電位持続時間の短縮に対するアデノシンの効果をATP感受性カリウムチャネル(K_<ATP>チャネル)の活性化作用に注目して検討した。アデノシンはA_1受容体を介して心室筋細胞のK_<ATP>チャネルを活性化することが報告されている。これはG_i蛋白を介する反応であり、細胞内側からGTP_rSを作用させるとK_<ATP>チャネルの開口確率が増加した。従って虚血早期に増加するアデノシンがK_<ATP>チャネルを活性化して活動電位持続時間を短縮していることが示唆された。そこでモルモットの右心室摘出潅流標本を作製し、心基部を3Hzで刺激しながら標準微小電極法にて活動電位を記録し、10分虚血中の活動電位持続時間の変化を検討した。10分虚血により90%再分極時の活動電位持続時間(APD_<90>)は対照時の157±5msから92±5msへと有意に短縮した。同様の実験をA_1受容体の遮断薬である1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine(DPCPX)存在下で検討したところ、APD_<90>は158±3msから98±2msへ有意に短縮したが、対照群との有意差は認められなかった。この結果から、アデノシンは虚血時の活動電位持続時間短縮にはほとんど関与していないと考えられ、チャネルレベルでの結果と矛盾する。その理由としてモルモット心室筋細胞ではアデノシンのA_1受容体が少ないことが一因として考えられた。またIc群抗不整脈薬であるflecainideのK_<ATP>チャネルに対する作用についても検討した。モルモットの心室筋細胞を用いてinside-out patch clamp法で記録したK_<ATP>チャネル電流をflecainideは電位依存性に外向き電流のみを抑制し、その効果は細胞内アシドーシスやヌクレオシド二燐酸存在下では減弱する事が判明した。

研究了腺苷对缩短心肌缺血期间作用势的缩短的影响，重点是ATP敏感钾通道的激活作用（K_ <ATP>通道）。据报道，腺苷通过A_1受体激活心室心肌细胞的K_ <ATP>通道。这是G_i蛋白介导的反应，当从细胞内部激活GTP_RS时，K_ <ATP>通道的开口概率增加。因此，有人提出，在缺血早期增加的腺苷激活K_ <ATP>通道并缩短动作电位持续时间。因此，制备了豚鼠的右心室灌注标本，并使用标准的微电极方法记录了动作电位，同时以3 Hz刺激心脏底座，并研究了10分钟的降压动作电位持续时间的变化。在90％复极化时，在90％的重极化下的动作电位持续时间（APD_ <90>）从对照中的157±5ms显着降低到92±5ms。在存在1,3-二溴基-8-旋转黄嘌呤（DPCPX）的存在的情况下，研究了类似的实验，尽管A_1受体的阻滞剂，尽管APD_ <90>从158±3mms显着降低至98±2ms，但从对照组中发现没有显着差异。从这些结果来看，腺苷似乎与减少缺血过程中的动作潜在持续时间无关，这与通道水平的结果相矛盾。人们认为这是由于豚鼠心室肌细胞中腺苷的A_1受体低。我们还研究了氟卡因（一种IC抗心律失常药物）对K_ <ATP>通道的影响。发现氟卡因仅通过记录使用内部输出斑块夹方法记录的K_ <ATP>通道电流来抑制外向电流依赖电流，并在存在内细胞内酸中毒和核苷二磷酸核苷的情况下减弱了效果。