KATPチャネルを標的としたアルツハイマー病周辺症状の病態発症機序の解明

靶向KATP通道阐明阿尔茨海默病周围症状的病理机制

基本信息

批准号：
21K06794
负责人：
森口茂樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本プロジェクトでは、アルツハイマー病（AD）周辺症状を標的とした新規MOA（mode of action）による治療法確立に向けたAD病態発症機序の解明を目指す。AD患者の特徴として、発症初期には中核症状（認知機能障害）ならびに発症後期には周辺症状（うつ症状・不安症状・攻撃性症状などの精神機能障害）の出現が報告されている。研究代表者は、AD既存薬であるmemantineの新規作用機序としてATP感受性カリウム（KATP）チャネル抑制作用（Kir6.2チャネル抑制作用：認知機能改善効果（Moriguchi S et al., Mol. Psychiatry 2018）、Kir6.1チャネル抑制作用：うつ症状改善効果（Moriguchi S et al., Neuroscience 2020））を報告した。本年度は、AD周辺症状の病態発症機序の解明を目指し、下記の２課題について解析した。課題１：ADモデルマウス（APP-KIマウス）における攻撃性症状の亢進について解析し、APP-KIマウスでは対称群（野生型）と比較して、有意な攻撃性行動の亢進が惹起されていることを明らかにした。さらに、大脳皮質におけるセロトニン神経系に着目し、モノアミン神経系の関与についてマイクロダイアリシス法を用いて解析した。課題2：KATP（Kir6.2）チャネル欠損マウスにおける攻撃性症状の亢進について解析し、Kir6.2チャネル欠損マウスでは対称群（野生型）と比較して、有意な攻撃性行動の亢進が惹起されていることを明らかにした。APP-KIマウスの大脳皮質では、Kir6.2の発現量の低下が報告されており、次年度は、Kir6.2の発現量の低下と認知症における攻撃性症状の亢進の関連性について解明予定である。

该项目旨在阐明AD开发的机制，以通过新MOA（行动方式）建立一种治疗方法，该方法针对阿尔茨海默氏病（AD）外周症状。在AD发作的早期阶段，据报道，核心症状（认知功能障碍）的出现以及周围症状发作的后期（抑郁症，焦虑和攻击）的下半年。研究代表包括ATP - 敏感钾（KATP）通道抑制（KIR6.2通道抑制作用：Moriguchi S等人，Mol。Psychiatry2018），Kir6.1通道抑制作用：抑郁症状：抑郁症状：）。今年，分析了以下两个问题，目的是阐明AD外周症状的病理机理。分配1：分析AD模型小鼠（APP-KI小鼠）中侵袭性症状的增强，与App-Ki小鼠中的对称组（野生型）相比，攻击行为显着增加。此外，使用微透析方法分析了单胺神经系统的参与，重点介绍了脑皮质中的5-羟色胺神经系统。分配2：KATP（KIR6.2）分析小鼠缺乏小鼠的攻击性症状的增强，与对称性组相比，KIR6.2通道缺乏的小鼠具有显着的攻击行为（我透露了我。据报道，APP-KI小鼠的大脑皮层据报道，Kir6.2的表达量下降了，在下一个财政年度中，Kir6.2中侵略性症状增加的相关性以及痴呆症中侵略性症状的增加将会增加阐明。