活性型ビタミンD_3誘導体のコンフォメーション解析と構造活性相関

活性维生素D_3衍生物的构象分析及构效关系

基本信息

批准号：
05750774
负责人：
長澤和夫
金额：
$ 0.58万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

活性型ビタミンD3の代表的な作用である骨代謝と文化誘導作用の分離増強を目指し、A環部の誘導体の合成とそのコンフォメーション解析を行なった。活性型ビタミンD3のA環部位は通常1位の水酸基がアキシャル-エクアトリアルの平衡変換をほぼ1:1で行っている。この水酸基の配置をどちらか一方に固定することができたらD3活性の分離増強、さらにはセプター結合サイトの構造を明らかにすることが期待できる。今回分子内Heck反応を用いたA環部の一般合成法を用いて2位に種々の置換基を有する新規活性型ビタミンD3誘導体の合成を行なった。得られたそれぞれの誘導体についてNMR実験によりコンフォメーション解析を行なったところ、2beta-イソプロピル基を有する1beta,3beta-ジヒドロキシ誘導体は、1位水酸基のアキシャル-エクアトリアルの平衡変換が約98%アキシャル側へ傾くのに対し、2beta-イソプロピル,1alpha,3beta-ジヒドロキシ誘導体はエクアトリアル側へ94%まで傾くことがわかった。ところでD3活性を全く示さない1beta,3beta-ジヒドロキシ誘導体については、完全に1位水酸基がアキシャル側へ平衡が傾くことが知られている。今回合成した誘導体は活性発現のために重要であるエクアトリアル性の1alpha水酸基を有しており、D3活性が増強された誘導体であることが期待され現在検討中である。又、今回1環類似化合物として10位にエキソメチレンを持たないモデル化合物を合成し1位と3位の水酸基のコンフォメーション解析を行ったところ、実際のA環とほぼ同様なコンフォメーションを有していることが判った。さらに5、6-エポキシ誘導体について同様な傾向がみられることが新たに判明した。

为了增加骨代谢和文化诱导效应的分离，这是活性维生素D3的典型作用，我们在A环和构象分析中进行了衍生物的合成。在活性维生素D3的A圆形区域中，第一排名的羟基在接近1：1时具有轴向体外平衡转化率。如果该羟基组的排列可以固定到一个或另一个，则可以预期D3活性的结构和隔隔结合位点的结构将被揭示。这次，使用新的活性维生素D3衍生物的合成，该维生素D3衍生物使用分子heck反应的A旋转区域的一般合成方法在第二位具有不同的取代基。 NMR实验对每个获得的衍生物进行了自信分析，但具有2Beta-异丙基组的1β，3Beta-dubeta-dubeta-dohydroxy衍生物约为1st液压酸基团的98％。那个2beta-异丙基，1Alpha，3beta-dihydroxy衍生物倾斜到94％。顺便说一句，对于1个beta，3Beta-dihydroxy衍生物根本显示任何D3活性，众所周知，第一羟基羟基完全平衡了轴向侧。这次合并的衍生物具有具有偏心率的1alpha羟基，对活动表达很重要，并且有望是具有增强D3活性的衍生物，目前正在考虑。另外，当没有外甲基的模型在第十位合成为1个圆形模仿化合物，并对第一和第三名羟基进行了混合物分析，它几乎与实际A环相同。是。新发现，发现了5和6个环氧衍生物的类似趋势。