活性型ビタミンD_3誘導体のコンフォメーション解析と構造活性相関

活性维生素D_3衍生物的构象分析及构效关系

• 批准号: 05750774
• 负责人: 長澤 和夫
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05750774/
• 关键词: 活性型ビタミンD3; A環誘導体; コンフォメーション解析; 構造活性相関; 活性型ビタミンD3; A環誘導体; コンフォメーション解析; 構造活性相関

活性型ビタミンD3の代表的な作用である骨代謝と文化誘導作用の分離増強を目指し、A環部の誘導体の合成とそのコンフォメーション解析を行なった。活性型ビタミンD3のA環部位は通常1位の水酸基がアキシャル-エクアトリアルの平衡変換をほぼ1:1で行っている。この水酸基の配置をどちらか一方に固定することができたらD3活性の分離増強、さらにはセプター結合サイトの構造を明らかにすることが期待できる。今回分子内Heck反応を用いたA環部の一般合成法を用いて2位に種々の置換基を有する新規活性型ビタミンD3誘導体の合成を行なった。得られたそれぞれの誘導体についてNMR実験によりコンフォメーション解析を行なったところ、2beta-イソプロピル基を有する1beta,3beta-ジヒドロキシ誘導体は、1位水酸基のアキシャル-エクアトリアルの平衡変換が約98%アキシャル側へ傾くのに対し、2beta-イソプロピル,1alpha,3beta-ジヒドロキシ誘導体はエクアトリアル側へ94%まで傾くことがわかった。ところでD3活性を全く示さない1beta,3beta-ジヒドロキシ誘導体については、完全に1位水酸基がアキシャル側へ平衡が傾くことが知られている。今回合成した誘導体は活性発現のために重要であるエクアトリアル性の1alpha水酸基を有しており、D3活性が増強された誘導体であることが期待され現在検討中である。又、今回1環類似化合物として10位にエキソメチレンを持たないモデル化合物を合成し1位と3位の水酸基のコンフォメーション解析を行ったところ、実際のA環とほぼ同様なコンフォメーションを有していることが判った。さらに5、6-エポキシ誘導体について同様な傾向がみられることが新たに判明した。

我们对A环的衍生物进行了合成，并对其活性维生素D3的典型作用进行了构象分析，旨在增强分离和培养诱导的作用。在活性维生素D3的A环部位中，第一个位置的羟基通常在大约1：1时执行轴向赤道平衡转化率。如果可以将这种羟基排列固定到两组中的任何一个，则可以预期增强分离并增强D3活性，并阐明Ceptor结合位点的结构。在本文中，使用分子内heck反应的一般合成A环部分合成A环部分的新型活性维生素D3衍生物具有各种取代基。对通过NMR实验获得的每种衍生物进行了构象分析，发现具有2Beta-异丙基群的1beta，3beta，3beta-dihydroxy衍生物使1位轴向轴向轴向轴向轴向轴向轴向偏向于1位轴向近似于98％轴向的轴向轴向轴向的平衡转化2Beta-异丙基，1Alpha，3beta-dihydroxy衍生物向赤道侧倾斜至94％。顺便说一句，对于1Beta，3Beta-dihydroxy衍生物没有表现出任何D3活性，众所周知，位置1中的羟基完全倾斜到轴向侧。这次合成的衍生物合成具有赤道1α羟基，这对于活性表达很重要，目前正在研究中，因为预计它是具有增强D3活性的衍生物。此外，作为一种单圈模拟化合物，对在第10个位置没有甲基烯的模型化合物进行了合成，并进行了位置1和3的羟基的构象分析，并发现它具有与实际的A圈几乎相同的构象。还新发现，对于5,6-环氧衍生物也观察到了类似的趋势。