生合成経路に基づくタキソ-ルD環部の合成研究

基于生物合成途径的紫杉醇D环合成研究

基本信息

批准号：
07772126
负责人：
長澤和夫
金额：
$ 0.51万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07772126/
关键词：
タキソ-ルオキセタン環生合成転位環拡大反応酢酸亜鉛

项目摘要

強い抗腫瘍性活性を有するタキソ-ルの活性発現にはC4、C5位に縮環したD環(オキセタン環)が必要不可欠である。このD環は生合成的にはタクスシン誘導体のC4末端メチレンのエポキシ化、続く反転を伴うエポキシ環の転位反応によりオキセタン環が形成されると考えられる。そこで申請者らが既に見出している金属塩存在下におけるエーテル環の環拡大反応を用いることにより生合成的経路に基づくD環部の合成を検討した。生合成経路を踏まえ4-tert-Butylcyclohexanoneからタクスシン型の末端メチレン基を持つアリル型アルコールを得ついでエポキシ化反応によりBaccatin型のエポキシアルコールを得た。さらに水酸基をメタンスルフォニル化し転位反応の基質を合成した。次に基質に対し4等量の炭酸銀を用いて含水アセトン中で転位反応を試みたところ、エポキシ環がオキセタン環に転位し、10%ながらタキソ-ルD環部に相当する化合物を得ることができた。金属塩として酢酸亜鉛を用いたところ収率は25%まで向上した。尚、転位反応を通常の条件である含水酢酸中で行なうと立体化学を保持したままエポキシ環の加水分解反応が進行しトリオールが得られた。つぎに本反応の反応機構を解明する目的でエポキシ環の立体化学が逆の配置を有する基質を用いて転位反応を検討したところ、メタンスルフォニル基とアンチペリプラナーの関係にあるエポキシ環の炭素が転位し、その後の加水分解によりケトンが選択的に得られた。このことより本転位反応は協奏的に進行していることが明らかとなった。

与C4和C5位置融合的D环（氧杂环丁烷环）对于紫杉醇的表达至关重要，紫杉醇具有很强的抗肿瘤活性。在生物合成上，该D环被认为通过紫杉素衍生物的C4末端亚甲基的环氧化，然后通过倒转的环氧环的重排反应形成氧杂环丁烷环。因此，我们研究了基于生物合成途径的D环部分的合成，通过使用醚环在金属盐存在下的扩环反应，这是申请人已经发现的。基于该生物合成路线，我们以4-叔丁基环己酮为原料，得到末端亚甲基的紫杉素型烯丙醇，再通过环氧化反应得到浆果赤霉素型环氧醇。此外，羟基被甲磺酰化以合成重排反应的底物。接下来，当使用4当量的碳酸银在丙酮水溶液中尝试与底物进行重排反应时，环氧环重排为氧杂环丁烷环，并且获得了对应于紫杉醇D环部分的化合物，尽管其为10％。已完成。当使用乙酸锌作为金属盐时，产率提高至25%。当在正常条件下在乙酸水溶液中进行重排反应时，环氧环的水解反应在保持立体化学的同时进行，产生三醇。接下来，为了阐明该反应的反应机理，我们利用与环氧环立体化学相反的底物研究了重排反应，发现环氧环的碳与甲磺酰基具有反围平面关系，通过重排和随后的水解选择性地获得酮。这表明该重排反应以协同方式进行。