多環状グアニジンアルカロイドを用いるタンパク質複合体化の制御と機能解析

使用多环胍生物碱对蛋白质络合进行控制和功能分析

• 批准号: 18032027
• 负责人: 長澤 和夫
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Tokyo University of Agriculture and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18032027/
• 关键词: グアニジン; アルカロイド; バツエラジン; 蛋白間相互作用; 機能解析; 分子プローブ; 標的タンパク質; Batzelladine; 全合成; グアニジンアルカロイド; gp-120; CD4; タンパク質間相互作用; 構造活性相関; 標的蛋白質

多環上グアニジンアルカロイドbatzelladine類は、ヒト免疫細胞表層上に存在する膜タンパク質CD4とHIV表層の糖タンパク質gp-120との結合を阻害する。本研究課題では、特異な構造を有するbatzelladine類およびその類縁天然物を生命現象の根幹の1つであるタンパク質複合体形成を制御する鍵低分子化合物と捉え、(i) batzelladineおよびその類縁天然物の独自の方法論による全合成の検討、および(ii)全合成研究を基盤とした分子プローブの創製と。これを用いた標的タンパク質結合部位の解明と複合体化制御機構の解析を目標に研究を行った。その結果、これまでのbatzelladine A, Dの全合成に加え、CD4に会合しているチロシンキナーゼp56^<1ek>の解離促進活性を有する、batzelladine F骨格中に存在する特異なcis型3環性グアニジンン構造の立体選択的な合成法の開発に成功した。さらに、batzelladine A、DおよびFの標的タンパク質との結合部位の同定解析を目的とし、詳細な構造完成相関研究を行い、batzelladine D構造を母核に有するプローブ分子の創製を行った。本化合物を用い標的タンパク質の同定を行った結果、batzelladine類はCD4と結合することが明らかとなった。さらにCD4-プローブ分子複合体を酵素分解し質量分析により解析することでCD4への結合サイト候補ペプチド鎖2種を見いだした。興味深いことに、これらのうちの1つには、カルボン酸残基を有するAsp、Gluが多く含まれていた。これはbatzelladine中のグアニジン残基とCD4中のカルボン酸残基とが相互作用していることを意味する。これらの成果はグアニジンアルカロイド類の活性発現機構、グアニジン化合物を用いたタンパク質問相互作用制御研究における重要な知見である。

多环鸟并且生物碱蝙蝠lat碱抑制存在于人类免疫细胞表面上的膜蛋白CD4与HIV表面上的糖蛋白GP-120的结合。该研究主题将Batzelladines视为具有独特结构及其相关天然产物的Batzelladines，是控制蛋白质复合物的形成，生命现象的根源之一，以及（i）研究Batzelladines及其相关天然产物的总合成，并使用其自身的方法来研究基于综合研究的分子探针。进行研究的目的是阐明目标蛋白结合位点并使用此方法分析络合控制的机理。结果，除了Batzelladine A和D的总合成外，我们已经成功地开发了一种立体选择性方法，用于合成Batzelladine F骨链中存在的独特CIS型三环鸟嘌呤结构，该结构具有与酪氨酸激酶P56^<1ek相关的分离促进活性。此外，为了鉴定和分析与靶蛋白的batzelladine A，D和F的结合位点，我们进行了详细的结构完成相关研究，并在母体核中创建了用batzelladine d结构的探针分子。使用该化合物鉴定靶蛋白表明batzelladines与CD4结合。此外，通过酶促降解CD4探针分子复合物和质谱分析，发现了两个用于与CD4结合的候选肽链。有趣的是，其中之一富含ASP，GLU，它具有羧酸残基。这意味着Batzelladine中的鸟选择素残基和CD4中的羧酸残基相互作用。这些结果是鸟选择生物碱活性表达的机理以及使用鸟嘌呤化合物研究蛋白相互关系的重要发现。

项目成果

海産グアニジン系アルカロイドバツェラジンFの合成研究

海洋胍生物碱batzelazine F的合成研究

• 发表时间: 2007
• 作者: 関根美幸;飯島有美;岩本 理;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫

Ligands with a 3,3,-diphenylpentane skeleton for nuclear vitamin D and androgen receptors : Dual activities and metabolic actiovation

具有 3,3,-二苯基戊烷骨架的核维生素 D 和雄激素受体配体：双重活性和代谢激活

• 发表时间: 2006
• 期刊: Bioorg. Med. Chem 14
• 作者: S.Hosoda;A.Tanatani;K.Wakabayashi;M.Makishima;K.Imai;H.Miyachi;K.Nagasawa;Y.Hashimoto
• 通讯作者: Y.Hashimoto

Total synthesis of (-)-decarbamoyloxysaxitoxin

• DOI: 10.1002/anie.200703326
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
• 影响因子: 16.6
• 作者: Iwamoto, Osamu;Koshino, Hiroyuki;Nagasawa, Kazuo
• 通讯作者: Nagasawa, Kazuo

Design and synthesis of telomestatin derivatives and their inhibitory activity of telomerase

• DOI: 10.3987/com-06-s(o)38
• 发表时间: 2006-12
• 期刊: Heterocycles
• 影响因子: 0.6
• 作者: K. Nagasawa;Masayuki Tera;Y. Sohtome;Hiromi Ishizuka;T. Doi;M. Takagi;K. Shin‐ya

Regioselective Synthesis of Ketonitrones using Peracid Ring Opening Reaction

利用过酸开环反应区域选择性合成酮硝酮

• 发表时间: 2006
• 期刊: Heterocycles 70
• 作者: O.Iwamoto;M.Sekine;H.Koshino;K.Nagasawa
• 通讯作者: K.Nagasawa