脆弱X遺伝子FMR1と小分子RNAが携わる翻訳制御

涉及脆弱 X 基因 FMR1 和小 RNA 的翻译控制

基本信息

批准号：
15029245
负责人：
塩見美喜子
金额：
$ 4.22万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

脆弱X症候群は最も高頻度に精神遅滞を伴うヒト遺伝病であり、その発症率は新生児の約四千人に一人である。精神遅滞以外には、自閉症的症状や睡眠障害、その他特異な身体的特徴を示す。病理学的には、神経シナプス形成の場であり、脳高次機能に直接関わることが確実視されている樹状突起状スパインの形態異常を示す。1991年、脆弱X症候群の原因遺伝子FMR1が同定された。FMR1の5'非翻訳部位に位置するCGGリピートの異常伸長と過剰なDNAメチル化によるFMR1遺伝子の転写阻害が発症原因であることがわかっている。私は、FMR1というたった一つの遺伝子の発現(機能)欠失が精神遅滞発症へと至る分子機序に興味を持っている。現在は、FMR1側系遺伝子をもたないショウジョウバエをモデル生物として選択し、ショウジョウバエFMR1(dFMR1)の機能解析をすすめている。主に生化学的手法を駆使することによって、交尾制御因子lingererがdFMR1と特異的に結合する事を突き止めた。lingerer欠損変異体ショウジョウバエ交接器には形態変化が観察されないため、神経筋系の異常が交尾接合異常の原因であると考えられる。dFMR1欠損変異体では神経筋結合のシナプス末端に異常が観察される事をふまえ、これら2つの遺伝子の相互関係を遺伝学、生化学両面から解析しつつある。lingererはUBAドメインを有することから、ユビキチン経路において何らか役割を担う因子であると推測された。最近、lingererはRNA結合性タンパク質であり、dFMR1/lingerer複合体はsmall RNA分子を含む事を見出した。現在、このRNA分子の配列決定を進めている。ヒトlingerer相同体もFMR1と結合する事を見出した。今後、ショウジョウバエに限らず、哺乳細胞も扱うことによって、FMR1とlingererの相互関係を解析する。

脆性 X 综合征是与智力低下相关的最常见的人类遗传病，发病率约为 4,000 名新生儿中就有 1 人。除了智力障碍外，他们还表现出自闭症症状、睡眠障碍和其他独特的身体特征。在病理学上，它显示出树突棘的异常形态，树突棘是神经突触形成的部位，被认为直接参与高级大脑功能。 1991 年，导致脆性 X 综合征的基因 FMR1 被确定。据了解，该疾病的病因是位于FMR1 5'非翻译区的CGG重复序列的异常扩增以及由于DNA过度甲基化而抑制FMR1基因的转录。我对 FMR1 基因表达（功能）丧失导致智力低下的分子机制感兴趣。目前，我们选择不具有FMR1旁系基因的果蝇作为模式生物，正在进行果蝇FMR1（dFMR1）的功能分析。主要通过生化方法，我们发现交配调节因子 lingerer 与 dFMR1 特异性结合。由于在 linger 缺陷突变果蝇的交配器官中没有观察到形态变化，因此神经肌肉系统的异常被认为是异常交配交配的原因。基于在 dFMR1 缺陷突变体中神经肌肉连接突触末端观察到异常的事实，我们目前正在从遗传和生化角度分析这两个基因之间的相互关系。由于lingerer具有UBA结构域，因此推测它是在泛素通路中发挥一定作用的因子。最近，我们发现lingerer是一种RNA结合蛋白，并且dFMR1/lingerer复合物含有小RNA分子。目前，我们正在对该 RNA 分子进行测序。我们发现人类 lingerer 同源物也与 FMR1 结合。未来，我们将不仅通过处理果蝇细胞，还通过处理哺乳动物细胞来分析FMR1和lingerer之间的相互关系。