脆弱X症候群遺伝子FMR1の解析を通して知る神経機能発現ネットワーク

通过分析脆性 X 综合征基因 FMR1 了解神经功能表达网络

基本信息

批准号：
17025028
负责人：
塩見美喜子
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17025028/
关键词：
FMR1 精神遅滞 RNA 翻訳抑制 P-body RNAi microRNAs ショウジョウバエ

项目摘要

脆弱X症候群は最も頻度の高い遺伝性精神遅滞症でありFMR1遺伝子内CGGリピートの伸長によるFMR1遺伝子の転写阻害を起因とする。FMR1はRNA結合蛋白質であり、特定のmRNAを細胞質loci(Stress Granule様)に集積することによってその翻訳抑制を促していると考えられている。翻訳抑制の標的mRNAや分子メカニズムは未だ解明されていない。我々は、脆弱X病態モデル動物として、ショウジョウバエFMR1相同遺伝子(dFMR1)の欠損体を作製し、この変異体が概日リズムの異常、記憶障害、性行動異常を示すこと、生化学的な解析から、dFMR1がRNAi必須因子AGO2や、性行動調節遺伝子lingererと相互作用することを明らかにした。最近、ヒト細胞において、RNAiやmicroRNAによる遺伝子発現抑制はP-bodyと呼ばれる細胞質lociで起こることが示された。ショウジョウバエ細胞においてもAGO2やlingerer、dFMR1が細胞質中の特定の同一lociに局在する事を明らかにした。これがショウジョウバエStress Granule様lociあるいはP-bodyに相当するか、現在解析している。ヒトP-bodyマーカー分子として知られるGW182のショウジョウバエ相同体はmicroRNA機構必須因子AGO1に特異的に結合する。GW182はUSBドメインとRNA結合性ドメインを一つずつ有する。Lingererも、GW182とのアミノ酸配列上の相同性は低いもののUSBドメインとRNA結合性ドメインを一つずつ有する。今後、dFMR1による標的mRNAの翻訳抑制と、AGO2-RNAi機構による遺伝子発現抑制の関係やmicroRNA依存的遺伝子発現抑制との相違性などを明らかにする。

脆性 X 综合征是最常见的遗传性精神发育迟滞疾病，是由于 FMR1 基因内 CGG 重复序列的扩展而导致 FMR1 基因转录受到抑制而引起的。 FMR1 是一种 RNA 结合蛋白，被认为通过在细胞质位点（应激颗粒样）中积累特定 mRNA 来促进其翻译抑制。翻译抑制的靶mRNA和分子机制尚未阐明。我们创建了一种缺乏果蝇 FMR1 同源基因 (dFMR1) 的突变体作为脆性动物模型。我们发现 dFMR1 与 RNAi 必需因子 AGO2 和性行为调节基因 lingerer 相互作用。最近，研究表明，在人类细胞中，RNAi 和 microRNA 的基因表达抑制发生在称为 P 体的细胞质位点中。我们发现 AGO2、lingerer 和 dFMR1 位于果蝇细胞细胞质中的相同位点。我们目前正在分析这是否对应于果蝇应激颗粒样基因座或 P 体。 GW182 的果蝇同源物被称为人类 P 体标记分子，可与 microRNA 机械必需因子 AGO1 特异性结合。 GW182具有1个USB结构域和1个RNA结合结构域。 Lingerer还具有1个USB结构域和1个RNA结合结构域，尽管其与GW182的氨基酸序列同源性较低。未来，我们将阐明dFMR1抑制靶标mRNA翻译与AGO2-RNAi机制抑制基因表达之间的关系，以及依赖microRNA的基因表达抑制之间的差异。