小胞体関連分解を担うタンパク質複合体の全容解明とその標的タンパク質の同定

完整阐明负责内质网相关降解的蛋白质复合物并鉴定其靶蛋白

• 批准号: 20059039
• 负责人: 小亀 浩市
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20059039/
• 关键词: ストレス; 蛋白質; 動物

小胞体は、膜タンパク質や分泌タンパク質の合成および成熟の場であると同時に、その過程で生じた異常タンパク質を積極的に分解する機能(ERAD)を備えている。本研究では、ERADに関与する小胞体膜タンパク質複合体(ERAD複合体)を空間的・時間的に解析することにより、小胞体の秩序維持システムの詳細に迫ることを目的とした。特に、小胞体ストレスタンパク質HerpとDerlin-1～3に着目して解析を進めた。前年度に、ERAD複合体は複数種存在し、それらが小胞体ストレスによって変化することを見出し、さらに、Derlin-3欠損マウスは正常に誕生するが、Derlin-1およびDerlin-2欠損マウスは胎性致死となることを明らかにした。そこで今年度は、それらが致死となる胚発生時期の特定を試みた。Derlin-1あるいはDerlin-2のヘテロ欠損マウス同士を交配させ、妊娠マウスから摘出した胚を解析したところ、Derlin-1のホモ欠損マウスは胎齢8.5日まで成長することができず、それ以前に発生が止まって致死となることがわかった。一方、Derlin-2のホモ欠損マウスでは、胎齢8.5日の時点で胚の痕跡さえ見られず、胎齢6.5-7.5日にはすでに致死となっていることがわかった。つまり、マウスの胚発生において、Derlin-2が最も早い時期に必須であり、続いてDerlin-1が重要であること、そしてDerlin-3は必須でないことが明らかになった。本研究の成果により、ERADが胚発生においてどのような役割を果たしているのか、あるいはERAD関連タンパク質がERAD以外の細胞機能にも寄与しているのではないか、といった新たな課題が浮き彫りになった。

内质网是膜蛋白和分泌蛋白合成和成熟的场所，同时具有主动降解在此过程中产生的异常蛋白（ERAD）的功能。在本研究中，我们旨在通过空间和时间分析参与ERAD的内质网膜蛋白复合物（ERAD复合物）来探索内质网秩序维持系统的细节。我们特别关注内质网应激蛋白 Herp 和 Derlin-1 至 3 的分析。去年，我们发现存在多种类型的 ERAD 复合物，并且它们会因内质网应激而改变。此外，我们发现 Derlin-3 缺陷的小鼠出生正常，但 Derlin-1- 和 Derlin-2 缺失。 - 缺陷小鼠在胚胎时期就具有性致命性。因此，今年，我们试图确定它们致命的胚胎发育时期。当我们饲养Derlin-1或Derlin-2杂合子小鼠并分析从怀孕小鼠中取出的胚胎时，我们发现Derlin-1纯合子小鼠直到孕龄8.5天才能生长，并且在此之前发生的发育被发现是致命的。 。另一方面，在Derlin-2纯合子小鼠中，在胎龄8.5天时没有看到胚胎的踪迹，并且小鼠在胎龄6.5-7.5天时就已经死亡。换句话说，表明Derlin-2在小鼠胚胎发育的最早阶段是必需的，其次是Derlin-1，而Derlin-3不是必需的。这项研究的结果揭示了新的问题，例如 ERAD 在胚胎发育中发挥什么作用，以及 ERAD 相关蛋白是否也有助于 ERAD 以外的细胞功能。

项目成果

新規造血幹細胞表面マーカーESAM1の同定

新型造血干细胞表面标记物ESAM1的鉴定

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Onai;M. Hirai;横田貴史
• 通讯作者: 横田貴史

ADAMTS13と血栓症

ADAMTS13 和血栓形成

• 发表时间: 2009
• 作者: 萩原慶彦;小内輝明;平井光博;小亀浩市
• 通讯作者: 小亀浩市

NDRG4欠損は空間学習能力の低下と脳虚血障害の悪化をひきおこす

NDRG4缺乏导致空间学习能力下降和脑缺血损伤恶化

• 发表时间: 2009
• 作者: 井本(山本)ひとみ;他6名
• 通讯作者: 他6名

NDRG4-null mice are vulnerable to cerebral ischemia.

NDRG4缺失小鼠很容易发生脑缺血。

• 发表时间: 2009
• 作者: Hitomi Yamamoto;他6名
• 通讯作者: 他6名

The endothelial antigen ESAM marks hematopoietic stem/progenitor cells throughout ontogeny in mice.

内皮抗原 ESAM 在小鼠的整个个体发育过程中标记造血干/祖细胞。

• 发表时间: 2009
• 作者: Ishiko E;et al.;Kanakura Y.;Yokota T.
• 通讯作者: Yokota T.