遺伝子改変動物を用いた恐怖情動記憶消去の分子神経機構の解明

利用转基因动物阐明恐惧情绪记忆消除的分子神经机制

基本信息

批准号：
20019040
负责人：
湯浅茂樹
金额：
$ 2.43万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

情動記憶には扁桃体、海馬を中心とする神経回路が関与し、記憶の獲得、固定化の過程に加え、消去も能動的な過程と考えられるようになっている。恐怖情動記憶の消去機構の障害はPTSDの病態と密接な関連があると考えられていることから、その分子神経機構の解析は基礎的な記憶のメカニズムの解明とともに、分子標的を明確にとらえたPTSD治療法の開発にもつながる。恐怖情動記憶の消去においては情動記憶の形成に関わる分子の一部に発現変動が認められ、情動記憶の形成と消去ではこのような分子が相反した発現プロフィールを示すことが報告されている。そこで、本研究では、マウスを用いて文脈的恐怖条件付けをおこなった後、条件刺激のみの提示により恐怖記憶の消去をおこない、その過程におけるFynシグナル伝達系の関与について行動学的ならびに生化学的な解析をおこなった。野生型マウスの恐怖記憶消去過程において海馬の活性化型Fynは減少した。そこで、野生型マウスについて恐怖条件付けをおこなったのち、海馬にSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤PP2を定位的に注入し、引き続いて恐怖記憶の消去を行ったところ、対照にくらべて消去が促進されることが明らかになった。一方、活性型Srcファミリーチロシンキナーゼの脱リン酸化酵素SHP1/2の阻害剤NSC87877を注入すると、消去が抑制されることが明らかになった。以上の結果から、Fynの活性化は恐怖記憶の形成時に亢進するのに対し消去過程では低下すること、海馬Fynの活性抑制によって恐怖記憶消去が促進されることが明らかになった。また、シグナル伝達系上流に位置して活性化型Fynの低下に関与する脱リン酸化酵素が恐怖記憶消去の制御に関わることも明らかになった。さらにFynシグナル伝達系の下流分子は恐怖記憶の形成と消去で異なることが示唆され、記憶形成においてはMMDA受容体活性化が関与するのに対し、記憶消去においては細胞骨格系を介したシナプス構造変化の誘導が関与する可能性がある。

情绪记忆涉及杏仁核和以海马为中心的神经回路，除了在记忆的获取和固定过程中，擦除被认为是一个有效的过程。通过阐明基本记忆机制清楚地捕获了分子神经机制的分析，因为恐惧的擦除机制的擦除机制的混乱是该机制的机制与PTSD的病理密切相关还导致PTSD治疗的发展。据报道，在擦除对记忆中运动的恐惧中，已经确认了与情绪记忆形成相关的某些分子，并且情绪记忆和擦除的形成表明这种分子表明表达矛盾的表达曲线。因此，在这项研究中，使用小鼠进行上下文恐惧条件，然后仅通过呈现条件刺激来消除恐惧记忆，而FYN信号系统在过程中的参与是活跃的和我们进行了分析的。在消除野生型小鼠的恐惧记忆过程中，海马的激活型Fyn减少了。因此，在对野生型小鼠进行恐惧条件之后，SRC家族chiroshin激酶抑制剂pp2已经到位，相比之下，删除了恐惧记忆的擦除。另一方面，据透露，注入活性SRC家族染色体激酶SHP1/2 NSC87877的抑制剂NSC87877被抑制。从上面的结果来看，它表明，当形成内存记忆时，FYN的激活会增强，但在擦除时间下降，并且海马Fyn的活性抑制了海马的活性。还可以揭示出，位于信号传输系统上游的活化FYN减少的磷酸化酶参与了恐惧记忆和擦除的控制。此外，建议FYN信号传输系统的下游分子取决于恐惧记忆的形成和擦除，并且在记忆形成中，MMDA受体的激活涉及，而在记忆擦除中，通过细胞骨骼系统的突触结构。有可能涉及变革的指导。