遺伝子改変動物を用いた恐怖情動記憶消去の分子神経機構の解明

利用转基因动物阐明恐惧情绪记忆消除的分子神经机制

基本信息

批准号：
20019040
负责人：
湯浅茂樹
金额：
$ 2.43万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

情動記憶には扁桃体、海馬を中心とする神経回路が関与し、記憶の獲得、固定化の過程に加え、消去も能動的な過程と考えられるようになっている。恐怖情動記憶の消去機構の障害はPTSDの病態と密接な関連があると考えられていることから、その分子神経機構の解析は基礎的な記憶のメカニズムの解明とともに、分子標的を明確にとらえたPTSD治療法の開発にもつながる。恐怖情動記憶の消去においては情動記憶の形成に関わる分子の一部に発現変動が認められ、情動記憶の形成と消去ではこのような分子が相反した発現プロフィールを示すことが報告されている。そこで、本研究では、マウスを用いて文脈的恐怖条件付けをおこなった後、条件刺激のみの提示により恐怖記憶の消去をおこない、その過程におけるFynシグナル伝達系の関与について行動学的ならびに生化学的な解析をおこなった。野生型マウスの恐怖記憶消去過程において海馬の活性化型Fynは減少した。そこで、野生型マウスについて恐怖条件付けをおこなったのち、海馬にSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤PP2を定位的に注入し、引き続いて恐怖記憶の消去を行ったところ、対照にくらべて消去が促進されることが明らかになった。一方、活性型Srcファミリーチロシンキナーゼの脱リン酸化酵素SHP1/2の阻害剤NSC87877を注入すると、消去が抑制されることが明らかになった。以上の結果から、Fynの活性化は恐怖記憶の形成時に亢進するのに対し消去過程では低下すること、海馬Fynの活性抑制によって恐怖記憶消去が促進されることが明らかになった。また、シグナル伝達系上流に位置して活性化型Fynの低下に関与する脱リン酸化酵素が恐怖記憶消去の制御に関わることも明らかになった。さらにFynシグナル伝達系の下流分子は恐怖記憶の形成と消去で異なることが示唆され、記憶形成においてはMMDA受容体活性化が関与するのに対し、記憶消去においては細胞骨格系を介したシナプス構造変化の誘導が関与する可能性がある。

情绪记忆涉及以杏仁核和海马为中心的神经回路，除了记忆获取和固定过程外，擦除还被视为一个积极的过程。由于认为影响恐惧记忆的机制受损与PTSD的病理密切相关，因此对分子神经机制的分析会导致阐明记忆的基本机制，也导致了PTSD治疗的发展，而PTSD处理清楚地捕获了分子靶标。据报道，在擦除受恐惧影响的记忆中涉及的某些分子中观察到表达变化，并且当这种分子形成并消除情感记忆时，这种分子表现出相反的表达谱。因此，在这项研究中，在使用小鼠进行上下文恐惧调节后，仅通过呈现条件刺激来消除恐惧记忆，而行为和生化分析是在此过程中FYN信号系统的参与时进行的。在野生型小鼠的恐惧记忆擦除过程中，海马活化的FYN减少了。在对野生型小鼠进行恐惧调节后，将海马与SRC家族酪氨酸激酶抑制剂PP2进行立体定位注射，然后消除恐惧记忆，并发现与对照组相比，促进了去除术。另一方面，据显示，活性SRC家族酪氨酸激酶的去磷酸化酶SHP1/2的抑制剂注射NSC87877，抑制了裂解。上述结果表明，在恐惧记忆形成期间，FYN激活增加，但在擦除过程中减少，而抑制海马Fyn活性会促进恐惧记忆的消除。还揭示了位于信号转导系统上游并参与活化FYN的还原酶的去磷酸化酶参与调节恐惧记忆的调节。此外，建议FYN信号系统的下游分子在恐惧记忆的形成和擦除之间有所不同，并且MMDA受体激活与记忆形成有关，而在记忆擦除中，可能涉及通过细胞骨架系统诱导突触结构变化。