遺伝子改変マウスを用いた情動記憶消去の分子神経機構の解明

使用转基因小鼠阐明情绪记忆擦除的分子神经机制

基本信息

批准号：
18019044
负责人：
湯浅茂樹
金额：
$ 3.33万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Fynチロシンキナーゼは大脳辺縁系に強く発現し,その遺伝子欠損マウスは情動行動異常を示す。本研究ではFyn欠損マウスを情動記憶障害モデルとして,本分子の欠損によって引き起こされる細胞内情報伝達過程の異常と恐怖情動記憶の形成・消去の障害との関連性を解析する。このために,まずFynが情動記憶の形成と消去に関連してどのように変動し,Fyn依存性の蛋白質チロシンリン酸化シグナル伝達系の変動とどのように相関するかを解析し,これらのシステムが恐怖記憶に関連する神経回路を制御する分子神経機構について検討する。結果と考察1.野生型マウスでは文脈的恐怖条件付けにおける記憶獲得過程において,背側海馬においてFynの一過性の活性化がおこることを明らかにした。この活性化は条件刺激と無条件刺激の連合に依存していた。また,Fyn欠損マウスの文脈的恐怖条件付けにおいては,異なった文脈の弁別が特異的に障害されていることが明らかになった。一方,野生型の手がかり的恐怖条件付けにおいては扁桃体でFynの活性化がおこることが明らかになった。2.海馬ならびに扁桃体においてFynの活性化に続いてNMDA受容体NR2Bサブユニットのチロシンリン酸化の亢進が認められた。3.恐怖記憶の消去過程では扁桃体の活性化型FynとNR2Bリン酸化は共に低下した。一方,sulpirideによる恐怖記憶の消去促進に対応して扁桃体外側核におけるc-Fos発現が亢進した。4.以上の結果から,Fynの活性化は恐怖記憶の獲得時に亢進し,消去過程では低下すること,Fyn下流の蛋白質チロシンリン酸化も恐怖記憶獲得時には亢進し,消去過程では低下することが明らかになった。Fyn欠損マウスでは恐怖記憶形成の亢進,消去過程の障害が認められ,逆にFynの過剰発現マウスでは情動記憶形成の低下が認められることから,Fynは下流蛋白質のチロシンリン酸化を介して過度の記憶形成を抑えることが推測される。また,野生型マウスの恐怖記憶消去過程ではリン酸化チロシンの脱リン酸化が促進されると考えられ,記憶形成過程とは異なったシグナル伝達経路が関与する可能性がある。

Fyn酪氨酸激酶在边缘系统中强烈表达，并且缺乏基因的小鼠表现出情感行为异常。在这项研究中，我们使用缺陷的小鼠作为情绪记忆障碍的模型来分析由该分子缺乏引起的细胞内信号传导过程中异常的关系以及在受恐惧影响的记忆形成和擦除中的损害。为此，我们首先分析了Fyn如何在情绪记忆形成和擦除方面波动，以及它与蛋白质酪氨酸磷酸化信号系统中Fyn依赖性变化的相关性，并检查控制与恐惧记忆相关的神经回路的分子神经机制。结果与讨论1。我们揭示了FYN的短暂性激活发生在野生型小鼠的上下文恐惧调节期间记忆采集过程中的背部海马。这种激活取决于条件和无条件刺激的关联。还发现，在缺乏FYN缺乏的小鼠的情境恐惧调节中，不同的上下文歧视特异性受损。另一方面，已经揭示了Fyn激活发生在野生型恐惧调节中的杏仁核中。 2。FYN的激活之后，在海马和杏仁核中NMDA受体NR2B亚基的酪氨酸磷酸化增加。 3。在消除恐惧记忆的过程中，杏仁核的激活FYN和NR2B磷酸化均降低。另一方面，响应于硫酸盐引起的恐惧记忆的响应，增加了杏仁核核中的C-FOS表达。 4。上述结果表明，在获得恐惧记忆并在擦除过程中减少时，FYN激活会增加，而Fyn下游的蛋白酪氨酸磷酸化也会在获取恐惧记忆并在擦除过程中减少时增加。缺乏FYN的小鼠显示出恐惧记忆的形成增加和擦除受损，而Fyn过表达的小鼠表现出降低的情绪记忆形成，假定通过抑制下游蛋白的酪氨酸磷酸化来抑制过多的记忆形成。此外，人们认为，在野生型小鼠的恐惧记忆消除过程中促进了磷酸化酪氨酸的去磷酸化，并且可能涉及与记忆形成过程不同的信号传导途径。