TRAILとDR5を標的とした癌の「分子標的併用療法」の開発

开发针对TRAIL和DR5的癌症“分子靶向联合疗法”

基本信息

批准号：
20015040
负责人：
酒井敏行
金额：
$ 7.04万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015040/
关键词：
癌 TRAIL DR5 p53 併用

项目摘要

近年、癌の分子機構および様々な薬剤の薬理機構が明らかにされ、科学的に根拠を持つ併用が可能になりつつある。我々は、こういった背景を基に、このような併用を「分子標的併用療法」と提唱し、そのモデルとして、アポトーシス関連因子のTRAIL経路に着目した。本研究目的を、(1)DR5の発現誘導剤の探索、(2)TRAILの発現誘導剤の探索、(3)DR5発現誘導剤とTRAILの発現誘導剤との併用による「癌の分子標的併用療法」の開発、とする。現在までの研究の結果、新規のTRAIL発現誘導剤を見出し、論文発表に至った。乳酸菌の一種であるLactobacillus plantarumに、ヒト末梢血単核球(PBMC)からTRAILの産生を誘導する効果が認められた。その効果は、熱処理を施した死菌体で認められたことから、乳酸菌の分泌物ではなく、乳酸菌の菌体組成にTRAIL発現誘導を刺激する物質が含まれていると考えられた。その同定も、今後の課題である。動物実験の結果、二週間、乳酸菌を経口摂取(混餌)させたマウスは、コントロール群と比較して、血清内TAIL濃度が上昇しでいる傾向が見られた(データ未公開)。現在、個体数を増やした確認実験を計画しているところである。さらに、TRAIL感受性増強剤として、真菌の代謝産物であるchetominを見出した。その分子機構の解析を行ったところ、DR5の発現誘導ではなく、細胞内のアポトーシス阻害因子であるXIAPの分解促進によって、TRAILによるcaspase依存的なアポトーシスを亢進するというものであった。この作用は、ヒト前立腺癌細胞株、ヒト膀胱癌細胞株、ヒト腎癌細胞株で確認されたことから、幅広い癌への効果が期待される。また、正常細胞であるPBMCに対しては、TRAILとの併用時もアポトーシス誘導効果は認められなかったことから、安全性については現段階では期待できると考えられる。新たに見出したXIAP分解促進というメカニズムにも、今後、さらに注目していく必要があると考えている。TRAIL発現誘導剤との新たな組み合わせの検討を進めていく。

近年来，癌症的分子机制和各种药物的药理机制已被阐明，科学的联合使用已成为可能。基于这样的背景，我们提出了“分子靶向联合疗法”这样的组合，并以凋亡相关因子的TRAIL通路为模型。这项研究的目的是（1）寻找DR5表达诱导剂，（2）寻找TRAIL表达诱导剂，以及（3）利用DR5表达诱导剂和TRAIL表达诱导剂的组合来“组合癌症分子靶点开发”。 “治疗”。根据我们迄今为止的研究结果，我们发现了一种新的 TRAIL 表达诱导剂并发表了一篇论文。植物乳杆菌是一种乳酸菌，被发现能有效诱导人外周血单核细胞 (PBMC) 产生 TRAIL。由于在热处理的死细菌细胞中观察到该效果，因此认为刺激TRAIL表达诱导的物质包含在乳酸菌的细菌细胞组成中，而不是包含在乳酸菌的分泌物中。识别也是未来的挑战。动物实验结果发现，与对照组相比，口服（喂养）乳酸菌两周的小鼠血清TAIL浓度往往会升高（数据未发表）。我们目前正在计划对更多的人进行确认实验。此外，我们发现真菌代谢物 Chetomin 作为 TRAIL 敏感性增强剂。分子机制分析表明，TRAIL诱导的caspase依赖性细胞凋亡不是通过诱导DR5表达来促进的，而是通过促进细胞内凋亡抑制剂XIAP的降解来促进的。这种作用已在人前列腺癌细胞系、人膀胱癌细胞系和人肾癌细胞系中得到证实，因此有望对多种癌症有效。此外，即使与TRAIL联合使用，对作为正常细胞的PBMC也没有观察到凋亡诱导作用，因此现阶段的安全性值得期待。我们认为，我们需要更多地关注新发现的促进XIAP降解的机制。我们将继续研究与 TRAIL 表达诱导剂的新组合。