エピジェネティックに失活した癌抑制遺伝子を標的とした新規癌予防法の開発

开发针对表观遗传失活抑癌基因的新癌症预防方法

基本信息

批准号：
19659151
负责人：
酒井敏行
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

発癌の普遍的な機構として、DNA塩基配列の変異を伴わずに、後成的な修飾により起こるエピジェネティックな遺伝子発現の変化が注目され、遺伝子プロモーター領域のDNA高メチル化や、ヒストンの脱アセチル化による遺伝子発現減少等が、発癌に深く関与していると考えられている。このような、エピジェネティックな要因で消失した癌抑制遺伝子の発現を回復できる薬剤や食品成分を発見し、その作用機構を解明できれば、画期的な癌の分子標的予防法の確立に繋がると考えられる。現在までのところ、癌抑制遺伝子p16が高メチル化により失活したヒト癌細胞において、細胞増殖抑制効果のみられた食品成分中に、p16の発現回復がみられるものは見つかっていない。これに対し、昨年、p16が失活したヒト癌細胞において、p16と機能的に同一と考えられるp15が、ゲフィチニブ等によりMEK経路を阻害すると誘導され、p16の機能を代償できることを報告した。現在のところ、MEK阻害剤の感受性は細胞間で大きく異なり、耐性因子等不明な点が多い。MEK阻害剤耐性克服法の確立を目指し、某企業との共同研究により計画を進行中である。またヒストン脱アセチル化については、昨年新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACI)YM753が、癌抑制遺伝子p21の発現を誘導すること、マウスモデルでも抗癌効果を示すことを報告した。本年は、p16が高メチル化により失活した細胞を含む種々のヒト癌細胞において、バイカレイン、ケンフェロール等の天然成分や、アロプリノールやジピリダモール等の薬剤が、これまで当教室でHDACIにより発現誘導されることを確認しているDR5遺伝子の発現誘導を介して、抗腫瘍性サイトカインTRAILの感受性を増強し、効果的に癌細胞の細胞死を引き起こすことを見出し、報告した。これらの物質がHDACに対しどのような作用を示すのか等、今後さらに発癌や癌抑制に関わる遺伝子のエピジェネティクスについて研究を継続する。

作为癌发生的普遍机制，由于没有DNA序列突变的表观遗传修饰而发生的表观遗传基因表达的变化作为癌发生的普遍机制而引起人们的关注，人们认为癌症引起的基因表达的减少与癌发生密切相关。我们相信，如果能够发现能够恢复因表观遗传因素而丢失的抑癌基因表达的药物和食品成分，并阐明其作用机制，这将有助于建立突破性的癌症分子靶向预防方法。它将完成。迄今为止，在肿瘤抑制基因p16因高甲基化而失活的人类癌细胞中，在已被证明具有细胞生长抑制作用的食品成分中，尚未发现能够恢复p16表达的食品成分。相比之下，去年我们报道了在 p16 失活的人类癌细胞中，被认为与 p16 功能相同的 p15 通过吉非替尼等抑制 MEK 途径而被诱导，并且可以补偿p16的功能。目前，不同细胞对 MEK 抑制剂的敏感性差异很大，并且许多方面（例如耐药因素）仍不清楚。与某公司的联合研究项目正在进行中，旨在建立克服MEK抑制剂耐药性的方法。关于组蛋白脱乙酰化，去年我们报道了一种新型组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACI）YM753，可诱导抑癌基因p21的表达，并且在小鼠模型中也表现出抗癌作用。今年，我们发现，使用黄芩素和山奈酚等天然成分以及别嘌呤醇和双嘧达莫等药物，HDACI在各种人类癌细胞中诱导p16表达，包括因高甲基化而使p16失活的细胞。并报道该方法通过诱导DR5基因的表达来增强抗肿瘤细胞因子TRAIL的敏感性，该基因已被证实可有效导致癌细胞死亡。我们将继续研究参与致癌和癌症抑制的基因的表观遗传学，包括这些物质对 HDAC 的影响。