細胞死阻害タンパク質の機能解析とがん治療への応用

细胞死亡抑制蛋白的功能分析及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
20015012
负责人：
内藤幹彦
金额：
$ 7.04万
依托单位：
National Institute of Health Sciences (2009)The University of Tokyo (2008)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015012/
关键词：
FLIP 核移行シグナルユビキチン cIAP1 アポトーシス IAP プロテアソーム

项目摘要

細胞死阻害タンパク質のFLIP-Lはb-cateninのユビキチン化を阻害する事によりWntシグナルを増強するが、b-cateninの蓄積が必ずしもWntシグナル増強に繋がるわけではない。そこでFLIPの細胞内局在を調べた結果、FLIP-Sは細胞質に存在するが、FLIP-Lは核と細胞質をシャトルしていることを見出した。FLIP-Lのアミノ酸配列を解析した結果、FLIP-LのC末に核移行シグナル(NLS)様の配列を見出し、この配列が実際にNLSとして機能していることを明らかにした。また核のFLIP-Lはb-catenin転写複合体に結合している事を明らかにした。これらの結果から、FLIP-Lはユビキチン化を阻害する事によりWntシグナルのメディエーターであるb-cateninを増加させるだけでなく、核に移行して転写活性を制御することにより細胞の増殖活性制御に関与することが明らかになった。MeBSは細胞死阻害タンパク質cIAP1に結合し、cIAP1の自己ユビキチン化を活性化してプロテアソームによる分解を促進し、その結果細胞死を増強する。cIAP1減少による細胞死増強のメカニズムを解析した結果、MeBS処理によりRIP1のユビキチン化が抑制されカスパーゼ活性化複合体のRIP1が減少し、カスパーゼ8の活性化が抑制されることが明らかになった。これらの結果から、MeBSはRIP1のユビキチン化を制御することにより細胞死を増強することが明らかになった。

FLIP-L是细胞死亡抑制蛋白，通过抑制B-catenin的泛素来增强Wnt信号，但B-catenin的积累不一定会导致Wnt信号增强。由于研究了翻转的细胞内主，在细胞质中发现了FLIP-S，但Flip-L被核和细胞质封闭。由于分析了FLIP-L的氨基酸序列，在Flip-L C的末端发现了核转变信号（NLS）的阵列。它还揭示了核Flip-L与B-catenin转移复合物结合。基于这些结果，FLIP-L不仅通过抑制泛素化来增加B-catenininin，这是Wnt信号的介体，而且还通过转移到核武器并控制转录活性来控制细胞增殖活动。 MEB与细胞死亡抑制蛋白CIAP1结合，激活CIAP1的自泛素化，促进蛋白酶的降解，从而增加细胞死亡。由于分析了由于CIAP1的降低而分析细胞死亡增强的机理，因此已经发现MEB处理抑制了RIP1的泛素，从而降低了Casperase激活的复合物中的RIP1，从而减少了Casperase 8的激活。这些结果表明，MEB通过控制RIP1的泛素来增强细胞死亡。