リンパ球腫瘍化に関わるインターフェロン系転写因子IRF-4を標的とした創薬研究

针对 IRF-4（一种参与淋巴细胞肿瘤发生的干扰素转录因子）的药物发现研究

基本信息

批准号：
18015042
负责人：
松山俊文
金额：
$ 6.85万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

インターフェロン制御因子-4(IRF-4)はIRFファミリーに属する転写因子であり、免疫担当細胞特異的に発現誘導され、細胞増殖に対して正の方向に働く「がん遺伝子」としての性格をもつ。申請者らはISREの配列(ISRE-SAAB1)において、IRF-1は転写を活性し、IRF-4はその活性を抑制することを見出した。そこからISRE-SAAB1の下流につないだレポーター活性の回復を指標としてのIRF-4阻害物質の探索を(財)微生物化学研究会微生物化学研究センターと連携して開始した。現在までに放線菌由来生理活性物質5616検体のスクリーニングが終了したがIRF-4を効果的に阻害する候補物質を見出せていない。一方、ISRE-SAABlの転写活性を上昇させる43検体を同定した。Lot 1894-19から既知の抗がん剤が同定されたが、その物質の誘導体十数種にもISRE-SAAB1の転写活性能を確認した。それら物質の中で、細胞を刺激後、EMSAにてISRE配列のDNA結合能の上昇を認めるものがあり、また、IRF-1遺伝子欠損マウスの脾臓細胞では殺細胞効果が抑制されるものもあった。さらにIRF-1遺伝子欠損マウスMEFでISRE-SAAB1やIFN-βプロモーター転写活性が野生型に比べ低くなることを確認したことからこれら物質の作用機序にIRF-familyの寄与が示唆され現在さらなる解析をおこなっているところである。また一方、細胞障害が無くISRE-SAAB1の転写活性を生じる検体も得られており、今後これらの解析、同定をも同時に行っていく予定である。

干扰素调节因子4（IRF-4）是属于IRF家族的转录因子，其表达在免疫活性细胞中被特异性诱导，并且具有对细胞增殖起正向作用的“癌基因”的特征。申请人发现，在ISRE序列(ISRE-SAAB1)中，IRF-1激活转录，而IRF-4抑制该活性。从那时起，我们与微生物化学研究组的微生物化学研究中心合作，以 ISRE-SAAB1 下游相关报告活性的恢复为指标，开始寻找 IRF-4 抑制剂。截至目前，已完成5616份放线菌来源生理活性物质样品的筛选，但尚未发现有效抑制IRF-4的候选物质。另一方面，我们鉴定了 43 个增加 ISRE-SAAB1 转录活性的样品。从Lot 1894-19中鉴定出一种已知的抗癌药物，该物质的十几种衍生物也被证实具有激活ISRE-SAAB1转录的能力。这些物质中，刺激细胞后，有些物质通过EMSA表现出ISRE序列的DNA结合能力增加，有些物质对IRF-1基因缺陷小鼠的脾细胞具有抑制细胞杀伤作用。。此外，我们证实IRF-1基因缺陷小鼠MEF中的ISRE-SAAB1和IFN-β启动子转录活性低于野生型，这表明IRF家族有助于这些物质的作用机制，并进一步分析这就是我们正在做的事情。另一方面，我们也获得了不会造成细胞损伤并产生ISRE-SAAB1转录活性的样本，我们计划同时对这些进行分析和鉴定。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Inhibition of lipopolysaccharide activity by a bacterial cyclic lipopeptide surfactin

DOI：
10.1038/ja.2006.6
发表时间：
2006-01-01
期刊：
JOURNAL OF ANTIBIOTICS
影响因子：
3.3
作者：
Takahashi, T;Ohno, O;Umezawa, K
通讯作者：
Umezawa, K

A new teleocidin analog from Streptomyces sp. MM216-87F4 induces substance P release from rat dorsal root ganglion neurons

来自链霉菌属的一种新的 teleocidin 类似物。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
J Antibiot 59
影响因子：
0
作者：
Kumanogoh;A.;Nakagawa T;Ushijima R;Katayama I;Kohno T;Tomimori K;Yamada K;Kohno T;Furuita K;Takahashi T;Nakae K
通讯作者：
Nakae K

Helicobacter pylori Induces CCL20 Expression

DOI：
10.1128/iai.01068-10
发表时间：
2011-01
期刊：
Infection and Immunity
影响因子：
3.1
作者：
K. Tomimori;Eriko Uema;Hiromitsu Teruya;Chie Ishikawa;Taeko Okudaira;M. Senba;Kazuo Yamamoto;T. Matsuyama;F. Kinjo;J. Fujita;N. Mori
通讯作者：
K. Tomimori;Eriko Uema;Hiromitsu Teruya;Chie Ishikawa;Taeko Okudaira;M. Senba;Kazuo Yamamoto;T. Matsuyama;F. Kinjo;J. Fujita;N. Mori

Inhibiton of NF-kappa B activation by9 -methylstreptimidone isolated from StreptomycesHeterocycles

从杂环链霉菌中分离出的 9-甲基链霉胺对 NF-κ B 激活的抑制作用

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Heterocycles 69
影响因子：
0
作者：
Kumanogoh;A.;Nakagawa T;Ushijima R;Katayama I;Kohno T;Tomimori K;Yamada K;Kohno T;Furuita K;Takahashi T;Nakae K;Wang ZC
通讯作者：
Wang ZC

Studies of DNA recognition mechanism of transcription factor IRF-4

转录因子IRF-4的DNA识别机制研究

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Nucleic Acids Symp Ser 50
影响因子：
0
作者：
Kumanogoh;A.;Nakagawa T;Ushijima R;Katayama I;Kohno T;Tomimori K;Yamada K;Kohno T;Furuita K
通讯作者：
Furuita K