細胞傷害因子の移植片対白血病効果における意義と臨床応用に向けた研究

细胞毒因子在移植物抗白血病效应中的意义及临床应用研究

基本信息

批准号：
18015020
负责人：
犬飼岳史
金额：
$ 1.86万
依托单位：
University of Yamanashi
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)17;19転座型急性リンパ性白血病において,17;19転座に由来するE2A-HLFがGVL効果に中心的な役割を果たしているTRAILの受容体であるDR4とDR5の発現を誘導し,白血病細胞のTRAIL感受性を促進していることを明らかにした。そこでDR4およびDR5受容体遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー領域をクローニングしてレポーター・アッセイを行なったところ,クローニングを行なった範囲内では,明らかな転写活性の亢進を認めなかった。特にintron1の遠位側にゲルシフト・アッセイでE2A-HLFが結合する領域を認めたが,レポーター・アッセイでは明らかなエンハンサー活性は認めなかった。したがって,E2A-HLFによる発現誘導は今回の領域外を介している可能性が示唆される。(2)T細胞型急性リンパ性白血病(T-ALL)細胞では,DR4とDR5の細胞表面およびmRNAレベルでの発現が低く,TRAILに耐性傾向を示すことを確認したため,DR4とDR5遺伝子におけるプロモーター領域のメチル化状態をmethylation-specific PCRで解析したところ,DR4遺伝子では遺伝子の発現レベルとメチル化状態に相関を認めたが,DR5遺伝子では相関しなかった。また,T-ALL株を5-aza-deoxycytidineで脱メチル化したところ,DR4/DR5遺伝子の発現レベルは約10倍増幅されたが,細胞表面に発現されるレベルにまでは至らなかった。したがってT-ALLでのDR4/DR5の低発現には,遺伝子発現に関与する転写因子の活性自体が低いことも低発現の要因であると考えられる。

（1）在17; 19; 19易位型急性淋巴细胞性白血病中，据透露，源自17; 19易位的E2A-HLF诱导了DR4和DR5的表达，TRAIL的受体（在GVL效应中起着中心作用），并促进了白血病细胞的步道敏感性。因此，克隆了DR4和DR5受体基因的启动子和增强子区域，并进行了报告基因测定。在克隆范围内未观察到转录活性的明显增强。特别是，在凝胶转移测定中观察到E2A-HLF结合的区域，但在报告基因测定中未观察到明显的增强剂活性。因此，建议通过E2A-HLF的表达诱导可以在当前区域之外介导。（2）在T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）细胞中，证实DR4和DR5在细胞表面和mRNA水平上的表达显示出抵抗TRAIL的趋势。当通过甲基化特异性PCR分析DR4和DR5基因中启动子区域的甲基化状态时，DR4基因在DR4基因中的表达水平与该基因的甲基化状态之间的相关性，而不是DR5基因。此外，当用5-aza-脱氧胞苷脱甲基脱甲基时，DR4/DR5基因的表达水平被放大了约10次，但未达到在细胞表面表达的水平。因此，认为T-ALL中DR4/DR5的低表达也是基因表达中涉及的转录因子的低活性。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Monitoring neutrophil engraftment in allogeneic stem cell transplantation by flow cytometric analysis of neutrophil-specific antigens NA1 and NA2

通过中性粒细胞特异性抗原 NA1 和 NA2 的流式细胞术分析监测同种异体干细胞移植中的中性粒细胞植入

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Br J Haematol 139
影响因子：
0
作者：
Inukai T;Uno K;Taniguchi K;Goi K;Tezuka T;Nemoto A;Takahashi K;Sato H;Akahane K;Hirose K;Honna H;Kagami K;Hiraoka A;Tanihiro M;Nakazawa S;Sugita K.
通讯作者：
Sugita K.

Fms-like tyrosine kinase 3 ligand stimulation induces MLL-rearranged leukemia cells into quiescence resistant to antileukemic agents

DOI：
10.1158/0008-5472.can-07-0105
发表时间：
2007-10-15
期刊：
CANCER RESEARCH
影响因子：
11.2
作者：
Furuichi, Yoshiyuki;Goi, Kumiko;Sugita, Kanji
通讯作者：
Sugita, Kanji

Natural pregnancy and delivery after allogeneic bone marrow transplantation in a Fanconi anaemia patient.

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DOI：
发表时间：
2006
期刊：
British Journal of Haematology 135
影响因子：
0
作者：
Goi K;Sugita K;Nakamura M;Inukai T;Honna H;Hirose K;Kuroda I;Hoshi K;Nakazawa S.
通讯作者：
Nakazawa S.

Resistance of infant leukemia with MLL rearrangement to TNF-related apoptosis-inducing ligand : a possible mechanism for poor sensitivity to antitumor immunity.

MLL 重排婴儿白血病对 TNF 相关凋亡诱导配体的抵抗力：抗肿瘤免疫敏感性差的可能机制。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Leukemia 20
影响因子：
0
作者：
Inukai T;Hirose K;Goi K;Honna H;T;Nakazawa S;Sugita K;et al.
通讯作者：
et al.

Revision of the cytological diagnosis of CNS relapse into aseptic meningitis in a patient with TEL-AMLI-positive acute lymphoblastic leukaemia by FISH analysis of mononuclear cells in cerebrospinal fluid

通过脑脊液单核细胞 FISH 分析对 TEL-AMLI 阳性急性淋巴细胞白血病患者中枢神经系统复发为无菌性脑膜炎的细胞学诊断进行修正

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Histopathology 50
影响因子：
0
作者：
Inukai T;Akahane K;Kuroda I;Honna H;Sugita K;ら
通讯作者：
ら

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影响因子：
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杉田完爾

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通讯作者：
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2022
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作者：
小林杏奈;中澤瑞葉;金井宏明;後藤美和;小林浩司;沢登恵美;犬飼岳史;高橋眞琴・守谷安津蓉・高橋真優;田中淳一・牛込彰彦・高橋眞琴・林泰資;中西裕子・高橋眞琴;香川紘輝・高橋眞琴;高橋眞琴・西村優里・王敬軒;田中淳一・高橋眞琴・牛込彰彦・假屋勝秀・林泰資;高橋眞琴（編著）尾関美和（著）亀井有美（著）中村友香（著）山﨑真義（著）;田中淳一・牛込彰彦・髙橋眞琴・林泰資;田中淳一・髙橋眞琴・牛込彰彦・假屋勝秀・林泰資;手塚崇子;田村佳世
通讯作者：
田村佳世