造血幹細胞のアポトーシス及び細胞周期の転写因子による制御機構の解明

阐明转录因子调控造血干细胞凋亡和细胞周期的机制

• 批准号: 10181208
• 负责人: 犬飼 岳史
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: 山梨医科大学
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10181208/
• 关键词: 造血系幹細胞; 転写因子; アポトーシス; 細胞周期

造血系幹細胞は、アポトーシス耐性と自己複製能を持つと想定されている。その維持には、サイトカインなどの外的因子が関与するが、これらの多くの因子は増殖刺激作用を有するため、いかに造血系幹細胞がその特性を維持するのかは不明な点が多い。我々はこれまで、線虫のCES2アポトーシス制御遺伝子のヒト相同遺伝子の研究を行なってきた。そのなかで、TEF遺伝子が造血系細胞で発現され、IL-3依存性B前駆細胞株においてTEFの強制発現により、IL-3存在下では細胞周期をG0/G1期で停止させる一方、IL-3非存在下での細胞死が抑制されることから、TEF遺伝子が造血幹細胞の維持に関わっている可能性を検討してきた。このうち、アポトーシス抑制機序は、TEF遺伝子と同様のDNA結合特異性を持つt(17;19)ALL由来E2A-HLF融合遺伝子の細胞死抑制機序と同様であると推測される。一方、細胞周期抑制の機序として、TEFの発現によりIL-3 receptorβ鎖の発現が著しく抑制されるために、IL-3刺激によるシグナルが細胞に入らなくなることを明らかにした。さらに、E2A-HLF融合遺伝子の細胞死抑制作用の下流遺伝子としてZinc-Finger型転写因子であるSlug遺伝子を同定した。このSlugは、IL-3依存性B前駆細胞株のIL-3非存在下での細胞死を抑制した。Slugは、線虫のCES2遺伝子の下流遺伝子として最近クローニングされたCES1と高い相同性を有し、造血系幹細胞のアポトーシス制御が、線虫からヒトまで生物種を越えて共有された転写システムによることをさらに強く裏付けるものである。現在、TEFとSlug及びそれらの関連遺伝子が造血系幹細胞の維持に関わる転写因子であるとの観点に立ち、分化の制御機構とも関連させて解析を進めている。

假定造血干细胞是凋亡的抗性和自我更新能力。诸如细胞因子之类的外部因素涉及这种类型的维持，但是由于其中许多因素具有增殖的刺激作用，因此尚不清楚造血干细胞如何保持其特性。我们以前已经研究了线虫中CES2凋亡调节基因的人类同源基因。其中，TEF基因在造血细胞中表达，并且在IL-3依赖性B前体细胞系中TEF的强迫表达导致细胞周期在IL-3的存在下在G0/G1阶段停滞，而细胞死亡的存在，而IL-3中不存在IL-3中的细胞死亡，因此我们已经检查了TEF基因中的可能性。其中，估计抑制凋亡的机制类似于抑制T（17; 19）全源性E2A-HLF融合基因中抑制细胞死亡的机制，该基因具有与TEF基因相同的DNA结合特异性。另一方面，作为细胞周期抑制的机制，IL-3受体β链的表达被TEF的表达显着抑制，因此阻止IL-3刺激引起的信号进入细胞。此外，Slug基因是一种锌指转录因子，被鉴定为抑制E2A-HLF融合基因细胞死亡的下游基因。该SLUG在没有IL-3的情况下抑制了IL-3依赖性B祖细胞系中的细胞死亡。 SLUG与CES1具有很高的同源性，CES1最近被克隆为线虫中CES2基因的下游基因，进一步支持了造血干细胞中凋亡中凋亡的控制，从线虫到人类。当前，TEF，SLUG及其相关基因是涉及造血干细胞的转录因子，并且正在与分化控制机制进行分析。