Optimization of Immunosuppressive Therapy Based on the Immunologic Mechanism of Hematopoietic Stem Cell Transplant with Post-transplant Cyclophosphamide

基于造血干细胞移植后环磷酰胺免疫机制优化免疫抑制治疗

• 批准号: 22K15561
• 负责人: 幕内 陽介
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15561/
• 关键词: 移植後シクロフォスファミド; 移植片対白血病効果; 移植片対宿主病; 同種抗原応答性T細胞; 造血幹細胞移植; 免疫抑制剤; 免疫再構築

本研究課題では、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防するための免疫抑制療法として既に実用化されている、移植後3・4日目にシクロフォスファミドを投与する免疫抑制療法（ＰＴＣｙ）が、ドナー由来リンパ球によって引き起こされる移植後のＧＶＨＤや移植片対白血病効果（ＧＶＬ効果）といった同種免疫反応に与える影響やその免疫学的メカニズムを解明するとともに、最適化されたＰＴＣｙの条件を明らかにすることを目的としている。既に構築したマウスを用いた移植モデルを用いて、2022年度はＰＴＣｙを行ったマウスと行っていないマウスのそれぞれにおけるＧＶＨＤの程度やＰＤ－１を発現する同種抗原応答性のドナー由来Ｔ細胞の量的評価を行った。また、このモデルに腫瘍細胞を投与することで、ＧＶＬ効果発現下におけるＰＤ－１発現同種抗原応答性ドナー由来T細胞の量的評価を行った。これらの結果から、移植後のＧＶＬ効果やＧＶＨＤと正の相関関係を持つことを明らかにし、同時に、ＰＴＣｙがこれら同種抗原応答性のドナー由来Ｔ細胞を減弱させることを明らかにした。この知見によって、ＰＴＣｙがＧＶＨＤを減弱するとともに、GVL効果を減弱しうることを動物モデルで明らかにした。これらの結果をもとに、Ｂ細胞や制御性Ｔ細胞といった他の細胞腫においても同様の解析を行うことで、ＰＴＣｙがＧＶＨＤやＧＶＬ効果に影響を与えている免疫学的メカニズムの解明を図ることが期待できる。

This research topic aims to clarify the effects of immunosuppressive therapy (PTCy), in which cyclophosphamide is administered on the 3rd and 4th day after transplantation, which has already been put into practical use as an immunosuppressive therapy to prevent graft-versus-host disease (GVHD) after hematopoietic stem cell tr​​ansplantation, on alloimmune reactions such as GVHD after移植和移植物 - 白血病（GVL效应）及其免疫机制以及优化PTCY的免疫学机制。在2022年，使用已经构造的小鼠的移植模型，对GVHD程度的定量评估和表达PD-1的同种异体反应性供体供体的T细胞在2022年对曾受到未进行的PTCY和小鼠进行的小鼠进行。此外，通过将肿瘤细胞用于该模型，在GVL效应的表达下，进行了来自表达PD-1表达同种异体抗原反应供体的T细胞的定量评估。这些结果表明，它与植入后的GVL效应和GVHD有正相关，与此同时，发现PTCY会减弱这些同种抗原反应性的供体衍生的T细胞。这一发现在动物模型中揭示了PTCY可以减弱GVHD并减少GVL效应。基于这些结果，预计将针对其他细胞（例如B细胞和调节性T细胞）进行类似的分析，并且将阐明PTCY影响GVHD和GVL效应的免疫机制。