Optimization of Immunosuppressive Therapy Based on the Immunologic Mechanism of Hematopoietic Stem Cell Transplant with Post-transplant Cyclophosphamide

基于造血干细胞移植后环磷酰胺免疫机制优化免疫抑制治疗

• 批准号: 22K15561
• 负责人: 幕内 陽介
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15561/
• 关键词: 移植後シクロフォスファミド; 移植片対白血病効果; 移植片対宿主病; 同種抗原応答性T細胞; 造血幹細胞移植; 免疫抑制剤; 免疫再構築

本研究課題では、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防するための免疫抑制療法として既に実用化されている、移植後3・4日目にシクロフォスファミドを投与する免疫抑制療法（ＰＴＣｙ）が、ドナー由来リンパ球によって引き起こされる移植後のＧＶＨＤや移植片対白血病効果（ＧＶＬ効果）といった同種免疫反応に与える影響やその免疫学的メカニズムを解明するとともに、最適化されたＰＴＣｙの条件を明らかにすることを目的としている。既に構築したマウスを用いた移植モデルを用いて、2022年度はＰＴＣｙを行ったマウスと行っていないマウスのそれぞれにおけるＧＶＨＤの程度やＰＤ－１を発現する同種抗原応答性のドナー由来Ｔ細胞の量的評価を行った。また、このモデルに腫瘍細胞を投与することで、ＧＶＬ効果発現下におけるＰＤ－１発現同種抗原応答性ドナー由来T細胞の量的評価を行った。これらの結果から、移植後のＧＶＬ効果やＧＶＨＤと正の相関関係を持つことを明らかにし、同時に、ＰＴＣｙがこれら同種抗原応答性のドナー由来Ｔ細胞を減弱させることを明らかにした。この知見によって、ＰＴＣｙがＧＶＨＤを減弱するとともに、GVL効果を減弱しうることを動物モデルで明らかにした。これらの結果をもとに、Ｂ細胞や制御性Ｔ細胞といった他の細胞腫においても同様の解析を行うことで、ＰＴＣｙがＧＶＨＤやＧＶＬ効果に影響を与えている免疫学的メカニズムの解明を図ることが期待できる。

在本研究项目中，我们将在造血干细胞移植后第3天和第4天使用环磷酰胺给药，环磷酰胺已经作为免疫抑制疗法投入实​​际应用，以预防造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD）。抑制疗法（PTCy）用于治疗供体来源的淋巴细胞。本研究的目的是阐明PTCy引起的移植后GVHD和移植物抗白血病效应（GVL效应）等同种免疫反应的免疫学机制和影响，并阐明优化PTCy的条件。 有。 2022年，我们将使用已经构建的小鼠移植模型来评估接受过PTCy和未接受过A的小鼠中GVHD的程度以及表达PD-1的同种异体抗原反应性供体来源的T细胞的数量。进行了综合评价。此外，通过将肿瘤细胞给予该模型，在GVL效应的表达下对表达同种异体抗原应答的供体来源的T细胞进行定量评估。这些结果表明，PTCy与移植后的GVL效应和GVHD呈正相关，同时表明PTCy减弱了这些同种异体抗原反应性供体来源的T细胞。这一发现在动物模型中揭示了 PTCy 可以减弱 GVHD 和 GVL 效应。基于这些结果，我们将对其他细胞肿瘤如B细胞和调节性T细胞进行类似的分析，以阐明PTCy影响GVHD和GVL效应的免疫机制。