The effectiveness of dimethyl fumarate for acute graft-versus-host disease

富马酸二甲酯治疗急性移植物抗宿主病的有效性

• 批准号: 19K24001
• 负责人: 真島 清実
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-08-30 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K24001/
• 关键词: ジメチルフマレート; 移植片対宿主病; GVHD; 移植片対宿主病（GVHD）; 造血幹細胞移植; 移植片対白血病効果（GVL effect）; マウスモデル

まず，既存の報告にあるように，マウス―マウスの同種移植の系においてジメチルフマレートを移植片対宿主病(GVHD)予防薬として用いて治療する実験を行ったが，既存の報告と同じマウスとジメチルフマレートの投与量を用いても，生存の延長には至らなかった．次に，ヒト単核球を移植した異種移植のNOGマウスの生存を延長させるモデルを作成したところ，生存を延長させることに成功した．In vitroのヒト単核球を刺激してジメチルフマレートを投与する実験では，ジメチルフマレートは濃度依存性にヒト単核球のKi-67の発現とIFN-γの発現を抑制するとともに，PD-1の発現も抑えることが分かった．また，ヒトCD4T細胞を刺激して培養し，ジメチルフマレートを作用させると，解糖ストレステストでECARがジメチルフマレートの濃度依存的に低下することを確認した．また，アポトーシスアッセイを行うと，ジメチルフマレートを作用させた活性化T細胞のほうがアポトーシスが増加するものの，10%前後であり，この解糖系が低下する現象が，単にアポトーシスが起きているだけでないことも確認している．現在は，In vivoの系にて，生存を延長させる機序の解明を行っている．フローサイトメトリの解析では，ジメチルフマレートは，異種移植のマウスモデルにて，ヒトT細胞をCD4優位に抑制することが分かった．フラックスアナライザーなども行い，さらなる解析を進めている．

首先，如前所述，我们进行了一项实验，在该实验中，富马酸二甲基二甲基被视为小鼠同种异体移植系统中的预防性移植物抗宿主疾病（GVHD），但即使使用先前报道的相同剂量的二甲基富马酸酯，也没有延长生存率。接下来，我们创建了一个模型，该模型延长了已植入人类单核细胞的异种移植Nog小鼠的存活，并能够延长生存率。在一个实验中，在体外刺激人单核细胞并施用富马酸二甲基二甲基二甲基，发现富马酸二甲基二甲基二甲基二甲酯以浓度依赖性的方式抑制人类单核细胞中KI-67和IFN-γ的表达，以及PD-1的表达。此外，当刺激人CD4T细胞并施用培养二甲基二甲酯时，糖酵解应激测试证实，ECAR以浓度依赖性二甲基富马酸酯的浓度降低。此外，当进行凋亡测定时，尽管富马酸二甲基二甲基二甲基的T细胞的凋亡增加，但约为10％，并且已经证实，降低糖酵解的这种现象不仅仅是凋亡。当前，在体内系统中，我们正在阐明延长生存的机制。流式细胞仪分析表明，富马酸二甲基二甲基在异种移植小鼠模型中抑制人类T细胞CD4。我们还使用通量分析仪进一步分析结果。

项目成果

Differential Localization and Invasion of Tumor Cells in Mouse Models of Human and Murine Leukemias

• DOI: 10.1267/ahc.19035
• 发表时间: 2020-01-01
• 期刊: ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA
• 影响因子: 2.4
• 作者: Mashima, Kiyomi;Azuma, Morio;Kanda, Yoshinobu
• 通讯作者: Kanda, Yoshinobu