STAT3を標的とした分子標的療法をめざして

瞄准STAT3的分子靶向治疗

基本信息

批准号：
18015010
负责人：
北村俊雄
金额：
$ 6.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015010/
关键词：
STAT3 癌低分子化合物阻害剤 IL-6

项目摘要

我々が開発したSTAT3阻害剤スクリーニング法によって同定した低分子化合物のうち、骨髄腫細胞株の増殖抑制効果が強いRJSI-1およびRJSI-2を解析した。昨年度に報告したようにRJSI-2はSTAT3/STAT5とJAK1/2の活性化を抑制するが構造的にはキナーゼ阻害剤ではなく、キナーゼ活性も有しなかった。RSJI-2は20マイクロMの濃度でヒト骨髄腫細胞株KT3、INA6およびKMM1のin vitro増殖をほぼ完全に抑制するが、本年度は担癌マウスにおけるがん細胞増殖抑制効果を調べた。SCIDマウス背部にKMM1を注射した担癌マウスにおいて7日後からRSJI-2を投与したところ、腫瘤の増大が有意に抑制された。一方、RSJI-1もIL-6依存性細胞株の増殖を抑制したが、Jak1/2およびSTAT3のリン酸化の抑制は軽度であったが、STAT3による転写活性化を調べるルシフェラーゼアッセイではSTAT3の活性化が著明に抑制されていた。この時、興味深いことにリン酸化されたSTAT3の核内移行が抑制されていた。また、RJSI-1は活性化されたリン酸化STAT5の核内移行も阻害した。これらの結果は、活性化STAT3/5の核内移行阻害がRJSI-1の作用機序であり、RJSI-2とは異なることを示している。現在、核内移行機構のどのステップを阻害するかを確定するために、各種精製蛋白質とビアコアを利用して解析中である。製薬会社と共同で行ったスクリーニングについては、30万化合物から1種の化合物が選別されておりこの化合物に関しては現在作用を検討中である。またRJSI-2の修飾を別の製薬企業との共同研究で開始する予定である。

在我们开发的STAT3抑制剂筛选方法鉴定的低分子量化合物中，我们分析了RJSI-1和RJSI-2，它们对骨髓瘤细胞系具有很强的生长抑制作用。正如去年报道的，RJSI-2 抑制 STAT3/STAT5 和 JAK1/2 的激活，但在结构上不是激酶抑制剂，并且不具有激酶活性。 RSJI-2在20μM浓度下几乎完全抑制人骨髓瘤细胞系KT3、INA6和KMM1的体外增殖，今年我们研究了它对荷瘤小鼠癌细胞增殖的抑制作用。将 KMM1 注射到 SCID 小鼠背部 7 天后，向荷瘤小鼠施用 RSJI-2 时，肿瘤生长明显受到抑制。另一方面，RSJI-1也抑制IL-6依赖性细胞系的增殖，但对Jak1/2和STAT3磷酸化的抑制是轻微的；而对Jak1/2和STAT3磷酸化的抑制则被显着抑制。有趣的是，此时磷酸化 STAT3 的核输入受到抑制。 RJSI-1 还抑制激活的磷酸化 STAT5 的核转位。这些结果表明，RJSI-1的作用机制是抑制活化的STAT3/5的核转位，这与RJSI-2的作用机制不同。我们目前正在使用各种纯化蛋白和 Biacore 进行分析，以确定核输入机制的哪一步受到抑制。在与一家制药公司的联合筛选中，从30万种化合物中选出了一种化合物，目前该化合物的作用正在研究中。我们还计划通过与另一家制药公司的联合研究开始修改RJSI-2。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Functional analysis of an activating receptor LMIR4 as a counterpart of an inhibitory receptor LMIR3.

激活受体 LMIR4 作为抑制性受体 LMIR3 的对应物的功能分析。

DOI：
发表时间：
期刊：
J. Biol. Chem. (In press)
影响因子：
0
作者：
Baba T;Mimura J;Nakamura N;Harada N;Yamamoto M;Morohashi K;Fujii-Kuriyama Y.;沖俊彦;中島秀明;中島秀明;福地由美;川島敏行;沖俊彦;中島秀明;小埜良一;浦野敦司;箕嶋幸範;小埜良一;伊沢久未
通讯作者：
伊沢久未

Rac and Nuclear Translocation of STAT Transcription Factors.

STAT 转录因子的 Rac 和核易位。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Methods in Enzymology 431
影响因子：
0
作者：
Toshiyuki Kawashima,Ying Chun Bao,Yukinori Minoshima;Yasushi Nomura,Tomonori Hatori;Tetsuya Hori;TatsuoFukagawa;Toshiyuki Fukada;NorikoTakahashi;Tetsuya Nosaka;Makoto Inoue,Tomohiro Sato;Mutsuko Kukimoto-Niino,Mikako Shirouzu;Shigeyuki Yokoyama a;Toshiyuki Kawashima;Toshiyuki Kawashima and Toshio Kitamura;Toshiyuki Kawashima;渡辺 (大河内) 直子;山西吉典;川島敏行
通讯作者：
川島敏行

STAT3/5の活性化メカニズムと分子標的療法

STAT3/5激活机制及分子靶向治疗