サイトカインによる樹状細胞の制御機構の解明

阐明细胞因子对树突状细胞的控制机制

基本信息

批准号：
17047031
负责人：
小林隆志
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17047031/
关键词：
SOCS1 SOCS3 TRAF6 サイトカインシグナル炎症と発癌免疫寛容と免疫恒常性樹状細胞 T細胞インターロイキンサイトカインヘルパーT細胞ノックアウトマウス自己免疫疾患感染症抑制性T細胞

项目摘要

サイトカインシグナルの負の調節因子SOCS1が大腸の免疫恒常性維持に重要であることを見いだした。TCRα欠損マウスで発症するヒト潰瘍性大腸炎類似のTh2型慢性大腸炎はSOCS1欠損により増悪化し、これがTh2型サイトカインIL-4だけでなくTh1型のIFNγやLPSのシグナル増強にも起因することがわかり、SOCS1がTh1/2双方のシグナルを制御し慢性大腸炎の発症・増悪化を抑制している事が示された^1。更にSOCS1欠損マウスとT細胞B細胞特異的SOCS1Tgマウスを交配したSOCS1KOTgマウス(T,B細胞以外の細胞でSOCS1欠損)は重篤な大腸炎を呈し、6ヶ月齢でp53の変異やβカテニンの蓄積を伴う大腸癌が高頻度に発症し、癌部位に炎症細胞浸潤とCOX2,iNOS等の発癌関連遺伝子の発現を認めた^2。この炎症と発癌はIFNγに依存的であった。これはSOCS1が大腸炎抑制因子である共に慢性炎症による発癌を抑制する新しいタイプの癌抑制遺伝であることを示唆する。DCでのSOCS3欠損はSTAT3のリン酸化が遷延し、LPS刺激による活性化の低下とT細胞活性化能の減弱が見られ、EAEモデルマウスにて抗原パルスしたSOCS3欠損DCが病態を軽減した。このDCはTGFβ/Foxp3を高発現するTh3細胞にT細胞を分化誘導した。免疫寛容誘導における新たなSOCS3の役割を見いだした。一方、自然免疫で重要なTNFRファミリー、IL-1R/TLRファミリーのシグナル伝達因子TRAF6がT細胞で欠損すると予想外にも多臓器炎症性疾患を発症した^3。TRAF6欠損T細胞は、PI3K-Akt経路が過剰に活性化し制御性T細胞による抑制がかからない。っまりエフェクターT細胞を寛容にするシグナルに対し感受性を制御する内在性機構が存在し、T細胞のTRAF6が抹消の免疫寛容維持に重要であることを示唆する。

我们发现，细胞因子信号的负调节剂SOCS1对于维持大肠中的免疫稳态很重要。 Th2-type chronic colitis, similar to human ulcerative colitis that occurs in TCRα-deficient mice, is exacerbated by SOCS1 deficiency, and this is found to be due to the enhancement of Th2-type cytokine IL-4, as well as Th1-type IFNγ and LPS signals, indicating that SOCS1 regulates both Th1/2 signals and suppresses the onset and慢性结肠炎的加剧^1。此外，与SOCS1缺陷小鼠和T-B细胞特异性SOCS1TG小鼠交配的SOCS1KOTG小鼠（在T和B细胞以外的其他细胞中缺乏SOCS1缺陷）表现出严重的结肠炎，在6个月大时表现出严重的结肠炎，结肠癌经常与beta cancy and Cancor Interation and Cancatenin and Cancor Inditation and Cancaten Cancor Intcation and Cancaten Cancor Intrication contrication ancogen contrication ancogen contrication contrication contrication ancogen connctati观察到Cox2和Inos。这种炎症和致癌作用取决于IFNγ。这表明SOCS1是一种新型的癌症抑制剂，可抑制由慢性炎症引起的致癌作用，这两种都是结肠炎抑制剂。 DC中的SOCS3缺乏延长了STAT3的磷酸化，从而导致LPS刺激和T细胞激活潜能的衰减引起的激活降低，而SOCS3缺陷型DCS脉冲抗原在EAE模型模型中减少了病理学。该DC诱导T细胞分化为高度表达TGFβ/FOXP3的Th3细胞。我们在诱导免疫耐受性中发现了SOCS3的新作用。另一方面，当T细胞缺乏TNFR家族时，信号转导因子TRAF6是一种重要的先天免疫力TNFR家族，出乎意料地形成了一种多器官炎症性疾病。 TRAF6缺陷型T细胞具有PI3K-AKT途径的过度激活，并且不受调节性T细胞的抑制。确实，有一种内源性机制调节对耐受效应T细胞的信号的敏感性，这表明T细胞中的TRAF6对于维持外周免疫耐受性很重要。