筋強直性ジストロフィーの分子機構解明

强直性肌营养不良分子机制的阐明

基本信息

批准号：
16012213
负责人：
笹川昇
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16012213/
关键词：
筋強直性ジストロフィートリプレット・リピート RNA機能獲得

项目摘要

3'側非翻訳領域やイントロン領域に遺伝子変異があり、通常の遺伝病の概念では説明できない筋強直性ジストロフィー(DM)の発症機構を解明することが当申請における課題である。遺伝子変異はCTGトリプレット・リピートやCCTGクゥアドラプル・リピートの異常伸長で説明されるが、翻訳産物に変異が入らないにもかかわらず優性の形式で発症するため、ゲノム発現機構のレベルで発症の原因が潜んでいる可能性がある。また症状が全身に渡っており、表現型としての症状には多岐にわたる遺伝子の異常が考えられる。これまでに私は、DMモデル細胞を用いたマイクロアレイ解析を行っており、リピート伸長下で発現量の変化する遺伝子群の探索を行ってきた。当該年度における研究の結果、リピート伸長下で発現量の減少した遺伝子群の中には転写因子AP-1の認識配列を持つものが多いことが分かった。更にプロモーター活性を測定するルシフェラーゼアッセイを行い、マイクロアレイの結果を生化学的にフィードバックして検証を行ったところ、確かにAP-1の活性が減少していることが示された。同時にリピートRNAに結合するRNA結合タンパク質を用いたスプライシングアッセイを行い、これらRNA結合タンパク質の機能を明らかにした。今回の研究により、DM発症の第一義にはRNA結合タンパク質が関与しており、表現型としてAP-1の下流にある遺伝子の関与が示唆されることが明らかになった。

3'解释区域和内含子区域有一个基因突变，这是阐明肌肉直接营养不良（DM）发作机制的问题，这在正常遗传疾病的概念中无法解释。基因突变是通过CTG三重态重复和CCTG Quadrapur重复的异常生长来解释的，但是由于翻译的产物不以显性形式进入，因此基因组表达机制发作的原因是由您的主导程度引起的可能潜伏。另外，症状超过整个身体，作为表达类型的症状被认为具有多种基因。迄今为止，我一直在使用DM模型细胞进行微射线分析，并一直在寻找改变重复生长下表达量的基因。相关财政年度的研究表明，在重复扩展下表达量降低的许多基因具有转录因子AP-1的识别序列。此外，进行了测量启动子活性的荧光素酶测定，并喂养和验证了微层的结果，表明AP-1的活性正在降低。同时，使用与重复RNA结合的RNA结合蛋白进行了酶化测定，并揭示了这些RNA结合蛋白的功能。这项研究表明，RNA键入的蛋白参与了DM发作的第一个原理，这表明AP-1下游基因作为表达类型的独立性。