RNA機能獲得変異によって起こる、筋強直性ジストロフィーの複合的遺伝子発現異常

RNA功能获得性突变引起强直性肌营养不良的复杂基因表达异常

基本信息

批准号：
14013019
负责人：
笹川昇
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14013019/
关键词：
トリプレト・リピート筋強直性ジストロフィー耐糖脳障害

项目摘要

筋強直性ジストロフィー(DM)は、その遣伝子変異が3'側非翻訳領域にあるにもかかわらず優性遺伝の形式で発症する極めて珍しい遺伝病である。また、筋緊張など筋肉を中心とした主症状の他に、耐糖能障害、知能低下等の全身的な症状を併発する複合的疾患である。分子機構は責任遺伝子の3'側非翻訳領域にあるCTGトリプレット・リピートの伸長にあると言われているが、このリピートの生理的機能については不明な点が多い。このように従来の常識を覆す発症機構を持つ全身的複合疾患を詳細に研究するためには、遺伝子発現状況を網羅的に探索するゲノムレベルでの解析が有効な手段である。今回私は、マウス由来のDMモデル細胞を用い、DNAマイクロアレイ解析を行うことにより、CTGリピートの存在下で発現量に変化の見られる遺伝子を探索した。その結果、secretory carrier membrane protein 3とendosulfine alphaの発現量が変化していることが見出された。また、同時にNorthern解析を行ったところ、EXP、MBLLと呼ばれる分子の発現量が増加しているとの結果を得た。EXP、MBLLは伸長したCUGリピートRNAと結合する可能性を持ち、DM分子機構に大変重要な役割を果たすタンパク質である。一方、secretory carrier membrane protein 3とendosulfine alphaは糖尿病との関連が示唆されている分子であり、DMの耐糖脳障害に大きく関わる可能性を持つ。これらの結果は、これまで不明であった、DM患者で見られる遺伝子変異と実際の症状との間に存在する分子機構を説明する可能性を持ち、本研究がDM.発症機構の体系的な理解に大きく寄与していくことが期待される。

Myotonic营养不良（DM）是一种极为罕见的遗传疾病，尽管其传感器突变位于3'未翻译区域，但仍以主导遗传形式发展。这也是一种复杂的疾病，会引起全身症状，例如肌肉张力，例如肌肉张力，以及诸如葡萄糖耐受性受损和智力降低的全身症状。据说分子机制在于位于负责基因的未翻译区域的CTG三重态重复序列的扩展，但是关于此重复的生理功能有许多未知数。为了详细研究具有发作机制的全身复杂疾病，即扭转传统智慧，基因组分析是一种全面探索基因表达状态的有效方法。这次，我使用了源自小鼠的DM模型细胞来执行DNA微阵列分析，以搜索在存在CTG重复序列的情况下表达水平变化的基因。结果，发现分泌载体膜蛋白3和内硫碱α的表达水平改变了。此外，当同时进行北部分析时，我们发现称为EXP和MBLL的分子的表达水平增加了。 EXP和MBLL是具有与扩展的CUG重复RNA结合并在DM分子机理中起着非常重要作用的蛋白质。另一方面，分泌的载体膜蛋白3和内硫硫碱α是已建议与糖尿病有关的分子，并且有可能大量参与DM的葡萄糖耐受性脑损伤。这些结果有可能解释遗传突变与DM患者的实际症状之间存在的先前未知的分子机制，希望这项研究将极大地有助于系统地了解DM发作机制。