アルツハイマー病における神経細胞死とCDK5活性化サブユニットp35の限定分解

阿尔茨海默病中神经元死亡和 CDK5 激活亚基 p35 的有限降解

基本信息

批准号：
14017078
负责人：
久永真市
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Tokyo Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017078/
关键词：
アルツハイマー病カルパイン Cdk5 リン酸化神経細胞加齢カルシウム

项目摘要

アルツハイマー型老人性痴呆症は記憶を担う神経細胞が通常の老化より、より早く、より多く、細胞死により欠落して発症する記憶障害である。これまでにβアミロイド、プレセニリン、異常リン酸化タウなどの関与が示され、それらの研究が中心となってきた。しかし、それらと神経細胞死の関連は判っていない。最近、神経細胞死とCdk5活性化サブユニットp35のp25への限定分解の関連が示唆されている。本研究では、p35のp25への限定分解制御機構と神経の加齢との関連について検討した。培養神経細胞を長期間培養するとp25への限定分解が起こりやすくなっていた。これは脳スライスによる以前の実験を別の方法で確認したものとなる。分解のし易さは、脳内における分解酵素カルパインの活生化ではなく、p35の分解のされ易さに起因することが判った。脳の加齢に伴いp35のリン酸化状態が低下し、p25への分解が増加した。また、p35のリン酸化状態の低下は、p35のターンオーバー速度を低下させ、限定分解されうるチャンスを増加させているものと考えられた。p35のリン酸化状態については、Cdk5自身の活性とフォスファターゼ活性によるものの二つが機能しているようであった。胎児脳抽出液ではCdk5活性によるp35のリン酸化が見られるにも関わらず、成体脳抽出液では見られなかった。リン酸化されたp35を胎児脳抽出液と成体脳抽出液で脱リン酸化したとき、成体脳抽出液でより早い脱リン酸化が見られた。成体脳におけるp35のp25への限定分解し易さが成熟神経細胞の脆弱さの原因の一つになっていると考えられる。

阿尔茨海默氏症类型的老年痴呆症是一种记忆障碍，其中记忆性神经元的发生速度比正常衰老更快，更大，并且由于细胞死亡而缺乏。到目前为止，已经显示出β-淀粉样蛋白，presenilin，异常磷酸化的TAU的参与，研究集中在这些方面。但是，这些与神经元细胞死亡之间的关系尚不清楚。最近，有人提出了神经元细胞死亡与CDK5激活的亚基P35与P25的有限降解之间的联系。在这项研究中，我们研究了p35与p25的分解机制与神经元衰老之间的关系。当培养的神经元长时间培养时，可能会发生有限的降解为P25。这是确认先前对脑切片实验的不同方法。发现降解的易于降解是由于p35的降解易于性，而不是大脑中降解酶的活性。随着大脑年龄的增长，p35的磷酸化状态降低，对p25的分解增加。还认为，p35的磷酸化状态的降低降低了p35的周转率，并增加了被限制分解的机会。关于p35的磷酸化状态，两个功能似乎是由于CDK5自身的活性和磷酸酶活性。尽管在胎儿脑提取物中观察到了由于CDK5活性引起的p35磷酸化，但在成年脑提取物中未观察到它们。当用胎儿和成年脑提取物去磷酸化的p35磷酸化时，在成人脑提取物中观察到更快的去磷酸化。据认为，成人大脑中p35降解为p25的有限性是成熟神经元脆弱性的原因之一。