生体マーカーを用いた肝癌の診断と治療-臨床疫学的研究-

利用生物标志物诊断和治疗肝癌-临床流行病学研究-

基本信息

批准号：
12218206
负责人：
小俣政男
金额：
$ 57.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓癌の3種の生体マーカー(AFP,DCP,AFP-L3)を用いた肝癌の進展予後に関しての臨床疫学的研究から、DCPが肝癌の門脈腫瘍塞栓(PVTT)の最も強力な予測因子である事を見出した。DCP陽性肝癌症例に対するVitamin K投与がPVTTの発生を抑制しうるかどうかのprospective randomized studyの結果、ビタミンK投与群では、1)血清DCPが低下し、2)PVTTの発生率が有意に減少し、3)予後改善をもたらすことが明らかになった。この成果を踏まえビタミンKの肝癌のケモプリベンション効果についての多施設共同研究も進行中である。このように臨床的なVitamin Kの門脈浸潤抑制・予後改善効果については、その機構についての基礎医学的検討も行い、ビタミンKにより誘導される細胞内シグナルやその結合蛋白を同定した。一方新規腫瘍マーカーの同定のための二次元電気泳動・質量分析法の応用を研究室内で確立し、癌結節の経皮的治療前後の血清蛋白の変化から新規腫瘍マーカーの候補を同定した。8症例の肝癌患者の治療前後での血清を二次元電気泳動し蛋白展開パターンを比べ、変動スポットを特定し質量分析による蛋白同定を行なった。proapolipoprotein,_2-HS glycoplotein,apolipoprotein A-IV precursorなどの4つの蛋白が治療後に共通して減少しleucine-rich _2-glycoprotein and _1-antitrypsinなど7つの蛋白が増加していることを見いだした。また肝癌細胞株の分泌する蛋白を解析し、癌特異的な糖鎖修飾を有する蛋白を抽出、検体での発現確認を行うと共に腫瘍細胞の生物学的特性に与える作用についてもin vitroで解析を進めている。

一项使用三种肝癌生物标志物（AFP、DCP、AFP-L3）对肝癌进展预后进行的临床流行病学研究表明，DCP 是肝癌门静脉肿瘤栓塞（PVTT）最有力的预测因子。一项前瞻性随机研究，旨在确定 DCP 阳性肝癌病例服用维生素 K 是否可以抑制 PVTT 的发生，结果显示，在维生素 K 服用组中，1）血清 DCP 降低，2）PVTT 发生率显着降低， 3）已证明它可以改善预后。基于这些结果，一项关于维生素 K 对肝癌化学预防作用的多中心联合研究也在进行中。针对维生素K抑制门静脉侵袭和改善预后的临床效果，我们对其机制进行了基础医学研究，并鉴定了维生素K及其结合蛋白诱导的细胞内信号。另一方面，我们实验室建立了二维电泳/质谱技术鉴定新肿瘤标志物的应用，并从癌结节经皮治疗前后血清蛋白的变化来鉴定新肿瘤标志物的候选物。对8例肝癌患者治疗前后的血清进行二维电泳，比较蛋白质发育模式，并通过质谱鉴定蛋白质。我们发现载脂蛋白原、_2-HS糖蛋白和载脂蛋白A-IV前体等四种蛋白质在治疗后普遍下降，而富含亮氨酸的_2-糖蛋白和_1-抗胰蛋白酶等七种蛋白质则增加。我们还分析了肝癌细胞系分泌的蛋白质，提取了具有癌症特异性糖基化的蛋白质，确认了它们在标本中的表达，并分析了它们对体外肿瘤细胞生物学特性的影响。