PI3K-Akt経路による癌化メカニズムの解析

PI3K-Akt通路癌变机制分析

基本信息

批准号：
12215021
负责人：
後藤由季子
金额：
$ 45.25万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215021/
关键词：
Akt がん遺伝子 Mdm2 細胞運動ガン遺伝子 p53 アポトーシス AKT 生存ガン

项目摘要

哺乳類Aktは種々の癌組織において発現・活性上昇が頻繁に検出されており、癌化との密接なつながりが示唆されている。Aktには非常に強い生存促進能があり、これが例えばDNA損傷を受けた細胞の生存を促進し癌化に貢献すると考えられている。我々は以前に、DNA損傷による細胞死において主要な役割を果たすp53の分解に関与するMdm2をAktが直接にリン酸化し、活性化する事を報告した。しかしながらp53の発現していない細胞においてもAktはDNA損傷による細胞死を抑制した。DNA損傷によって活性化するp53非依存的な細胞死誘導分子としてE2F1が知られている。実際p53の発現していない癌細胞Saos-2において、E2F1をRNA干渉法でノックダウンするとDNA損傷による細胞死が阻害された。本研究において我々は、Aktによってリン酸化されたMdm2は、E2F1に対するユビキチンリガーゼとして働き、E2F1をユビキチン化して分解することを見いだした。Aktの活性化によりE2F1の半減期は短くなり、逆に内在性Mdm2をノックダウンするとE2F1が安定化した。Aktによる癌化誘導におけるMdm2の重要性は今後の検討課題である。本研究ではまた、癌の悪性化に関連してAktによる細胞運動性の制御メカニズムについても検討を行い、細胞移動先端におけるリン脂質PIP3のポジティブフィードバックにAktが関与することを見いだした。

在各种癌症组织中经常检测到哺乳动物 Akt 的表达和活性增加，这表明与癌化密切相关。 Akt 具有非常强的促进存活的能力，这被认为可以促进遭受 DNA 损伤的细胞的存活，从而促进癌症的形成。我们之前报道过 Akt 直接磷酸化并激活 Mdm2，Mdm2 参与 p53 的降解，而 p53 在 DNA 损伤诱导的细胞死亡中起重要作用。然而，即使在不表达 p53 的细胞中，Akt 也能抑制 DNA 损伤引起的细胞死亡。 E2F1 被认为是一种不依赖于 p53 的细胞死亡诱导分子，可被 DNA 损伤激活。事实上，在不表达 p53 的 Saos-2 癌细胞中，使用 RNA 干扰敲除 E2F1 可以抑制 DNA 损伤导致的细胞死亡。在本研究中，我们发现被 Akt 磷酸化的 Mdm2 作为 E2F1 的泛素连接酶，泛素化并降解 E2F1。 Akt 的激活缩短了 E2F1 的半衰期，相反，内源性 Mdm2 的敲低则稳定了 E2F1。 Mdm2 在 Akt 诱导癌症中的重要性是未来研究的主题。在本研究中，我们还研究了 Akt 控制细胞运动与癌症恶性肿瘤相关的机制，发现 Akt 参与细胞迁移前沿的磷脂 PIP3 的正反馈。

项目成果

期刊论文数量（76）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

後藤由季子, 松本邦弘: "シグナル伝達のホットスポット"実験医学. 19. 1816-1819 (2001)

Yukiko Goto，Kunihiro Matsumoto：“信号转导的热点”实验医学 19. 1816-1819 (2001)。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Graves, J.D., Draves, K.E., Gotoh, Y., Krebs, E.G., Clark, E.A.: "Both phosphorylation and caspase-mediated cleavage contribute to regulation of the Ste-20-like Protein Kinase Mst1 during CD95/Fas-induced apoptosis"J. Biol. Chem.. 276. 14909-14915 (2001)

Graves, J.D.、Draves, K.E.、Gotoh, Y.、Krebs, E.G.、Clark, E.A.：“磷酸化和 caspase 介导的切割都有助于在 CD95/Fas 诱导的细胞凋亡过程中调节 Ste-20 样蛋白激酶 Mst1”

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Morishima, Y., Gotch, Y., Barrett, T., Takano, H., Davis, R.J., Shirasaki, Y., Greenberg, M.E.: "β-amyloid induces neuronal apoptosis via a mechanism that involves the c-Jun N-terminal kinase pathway and the induction of Fas ligand"J. Neurosci.. 21. 7551-

Morishima, Y.、Gotch, Y.、Barrett, T.、Takano, H.、Davis, R.J.、Shirasaki, Y.、Greenberg, M.E.：“β-淀粉样蛋白通过涉及 c-Jun N 的机制诱导神经元凋亡-末端激酶途径和Fas配体的诱导”J. Neurosci.. 21. 7551-