ｐ５３のがん抑制機構における転写因子ＴＬＰの機能の解明

阐明转录因子TLP在p53肿瘤抑制机制中的功能

• 批准号: 15J02670
• 负责人: 前田 亮
• 金额: $ 2.39万
• 依托单位: The University of Tokushima (2017)Chiba University (2015-2016)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J02670/
• 关键词: がん抑制遺伝子; p53; 転写制御; TLP; transcription factor; MDM2

ストレス傷害後のアポトーシスや細胞老化といった細胞運命は、主にp53が標的遺伝子を活性化することによって制御されている。このp53による細胞運命制御経路はほぼ全てのヒトのがんにおいて異常がみられていることから、極めて重要ながん抑制経路であると考えられている。これまでにp53による細胞運命決定機構を説明するモデルとして、傷害後の細胞運命はp53の活性化量および活性化時間により決定されるといった説が挙げられていたが（Kracikovaら Cell Death Differ 2013）、その詳細なメカニズムは充分に解明できていなかった。私は特別研究員採択期間中に、このp53制御機構の解明に挑み、p53の活性化維持に重要なメカニズムを発見した。平成27-28年度は、TLPによるp53の機能促進機構を明らかにした。それに引き続き平成29年度は、がんにおけるTLPの寄与を明らかにした。TLP発現抑制細胞をマウスに移植したところ、腫瘍形成が著しく上昇する結果となった。また、がん細胞株における遺伝子発現および抗がん剤感受性の網羅的解析データ（Garnettら Nature 2012）の再解析から、TLPの発現が高いほどp53依存的に化学療法薬剤の効果を得やすいことが示された（投稿準備中）。加えて、がんの原因の一つであるゲノムの不安定化の観点から、ゲノム構造を変化させうる要素であるトランスポゾンに着目した。バイオインフォマティクス技術を用いてトランスポゾンとそれを抑制するヒストン修飾であるH3K9メチル化の関係を調べた。その結果、トランスポゾン抑制におけるH3K9メチル化を触媒する酵素の役割の一端を明らかにすることができた。

细胞命运，例如应激损伤后的细胞凋亡和细胞衰老，主要通过p53激活靶基因来控制。人们认为，该p53的细胞命运控制途径是极为重要的癌症抑制途径，因为在几乎所有人类癌症中都发现异常。迄今为止，据说损伤后的细胞命运是由p53的激活和激活时间（Kracikova等）确定的。在特别研究人员的采用期间，我试图阐明这种p53控制机制，并发现了维持p53激活的重要机制。在2015-28中，揭示了TLP的p53功能促进机制。随后，在2017财年，揭示了TLP对癌症的贡献。当将TLP表达抑制细胞移植到小鼠中时，肿瘤的形成显着增加。另外，从癌细胞中基因表达和抗癌药物敏感性的重新分析（Garnett和Nature 2012），TLP的表达越高，在制备中显示了化学疗法的效果。用于发布）。此外，我们专注于转座子（从基因组的不稳定性的角度来看，可以改变基因组结构的因素，这是癌症的原因之一。转座子和H3K9甲基化之间的关系是一种使用BioGInformatics Technology抑制它的病史修饰。结果，有可能阐明催化H3K9甲基化在转座子抑制中的酶的作用。

项目成果

Competitive p53 Binding of TBP-Like Protein (TLP) Against MDM2 Induces Stabilization of p53 and Promotes p53-Mediated Cell Growth Regulation

TBP 样蛋白 (TLP) 与 MDM2 的竞争性 p53 结合诱导 p53 稳定并促进 p53 介导的细胞生长调节

• 发表时间: 2015
• 作者: Suzuki H;Isogai M;Maeda R;Ura K;Tamura T.;前田亮;前田亮;前田 亮;Ryo Maeda
• 通讯作者: Ryo Maeda

TBP-like protein (TLP) interferes with Taspase1-mediated processing of TFIIA and represses TATA box gene expression.

• DOI: 10.1093/nar/gkv576
• 发表时间: 2015-07-27
• 期刊: Nucleic acids research
• 影响因子: 14.9
• 作者: Suzuki H;Isogai M;Maeda R;Ura K;Tamura TA
• 通讯作者: Tamura TA

p53-TLP相互作用：MDM2の機能抑制によるp53活性化維持機構

p53-TLP 相互作用：通过抑制 MDM2 功能维持 p53 激活的机制

• 发表时间: 2016
• 作者: Suzuki H;Isogai M;Maeda R;Ura K;Tamura T.;前田亮;前田亮
• 通讯作者: 前田亮

TBP-like protein (TLP) represses myogenesis via inhibition of the myogenin promoter.

TBP 样蛋白 (TLP) 通过抑制肌生成素启动子来抑制肌生成。

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.127
• 发表时间: 2016
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun
• 作者: Nakazato A;Maeda R;Ishikawa K;Suzuki H;Tamura T
• 通讯作者: Tamura T

Ubiquitin-proteasome-dependent degradation of TBP-like protein is prevented by direct binding of TFIIA

TFIIA 的直接结合可防止 TBP 样蛋白的泛素蛋白酶体依赖性降解

• DOI: 10.1111/gtc.12441
• 发表时间: 2016
• 期刊: Genes Cells
• 影响因子: 2.1
• 作者: Isogai M;Suzuki H;Maeda R;Tamura T.
• 通讯作者: Tamura T.