内皮前駆細胞移植を応用した虚血心節の血管新生療法の開発

利用内皮祖细胞移植治疗缺血性心脏结节的血管生成疗法的发展

基本信息

批准号：
12136208
负责人：
室原豊明
金额：
$ 42.43万
依托单位：
Nagoya University (2002-2004)Kurume University (2000-2001)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

内皮前駆細胞(EPC)は、CD34を陽性に持つ血球系未分化幹細胞と起源を等しくすると考えられ、末梢血以外にも骨髄や臍帯血から培養・採取可能である。我々はこれまでに、ヒト臍帯血から内皮前駆細胞を得ることに成功し、さらにこれらの細胞を免疫抑制動物の虚血骨格筋内へ移植することにより、血管新生や側副血行路の発達が促されることを確認した。また成人においては、内皮前駆細胞は唯一の造血臓器である骨髄に由来する。我々は2000年より国内多施設共同研究として、重症閉塞性動脈硬化症・Buerger病患者に対する自己骨髄細胞移植による血管新生療法を開始しており良好な成績を得ている(TACT study)。この成果は、2003年6月に再生医学領域では日本初の高度先進医療・保険適応として厚生労働省より認定され今日に至っている。我々は内皮前駆細胞や自己骨髄単核球細胞移植による血管新生療法について引き続き検討を加えている。本年度は、2002年から研究代表者が新しく移籍した名古屋大学医学部附属病院においても、自己骨髄細胞移植による血管再生療法の臨床応用を開始した(重症末梢動脈閉塞症患者に対して)。既にこれまでに7例の治療を完了しており、効果も複数例で認められている。2003年度の11月には、自己骨髄単核救細胞移植による重症末期狭心症患者への血管再生療法のプロトコールも名古屋大学医学部倫理委員会に承認されており、2004年の後半にこの治療を開始した。基礎研究面では、移植前の内皮前駆細胞に低酸素負荷を与えると細胞機能が活性化され、移植後の血管新生効果が増強されることが確認された。また、機械的刺激によっても細胞の血管新生機能が活性化されることが明らかとなった。さらに細胞移植とAngiopoietin-1(Ang-1)遺伝子治療との併用により、より少ない骨髄細胞によっても同程度の血管新生効果が得られることが我々の基礎研究より明らかとなった。これ以外にも、降圧剤として汎用されているACE阻害剤やAngiotensin II 1型受容体拮抗剤が腫瘍の増殖や増殖性糖尿病性網膜症の増悪を軽減させたとの実験結果に着目し、これらの効果が血管新生の抑制を介していることを実験的に確認した。さらにVEGF-E/PIGFキメラ遺伝子が、VEGF-A遺伝子と同程度に虚血部位の血流を改善させることが判明した。今後これらのキメラ遺伝子と骨髄細胞の併用療法を考察していく。

内皮祖细胞（EPC）被认为与CD34阳性血细胞系未分化干细胞具有相同的起源，除了外周血外，还可以从骨髓和脐带血中培养和收集。我们成功地从人脐带血中获得了内皮祖细胞，并将这些细胞移植到免疫抑制动物的缺血骨骼肌中，我们已经能够改善血管生成和侧枝血液循环的发育。在成人中，内皮祖细胞源自骨髓，这是唯一的造血器官。自2000年起，我们开展了国内多中心合作研究，采用自体骨髓细胞移植治疗严重动脉硬化闭塞症和布尔格病患者的血管生成治疗，并取得了良好的效果（TACT研究）。这一成果于2003年6月被厚生劳动省认定为日本在再生医学领域首个高度先进的医疗和保险覆盖范围，并延续至今。我们正在继续研究使用内皮祖细胞和自体骨髓单核细胞移植的血管生成疗法。今年，我们还在2002年新调任首席研究员的名古屋大学医院开始了自体骨髓细胞移植血管再生疗法（针对严重外周动脉闭塞患者）的临床应用。截至目前，已完成7例治疗，多例已见疗效。 2003年11月，采用自体骨髓单核拯救细胞移植治疗严重终末期心绞痛患者的血运重建方案获得名古屋大学医学院伦理委员会批准，该治疗将于2003年下半年实施。 2004年。开始了。基础研究方面已证实，移植前对内皮祖细胞施加低氧负荷可激活细胞功能，增强移植后的血管生成作用。研究还表明，机械刺激还可激活细胞的血管生成功能。此外，我们的基础研究表明，通过将细胞移植与血管生成素-1（Ang-1）基因治疗相结合，即使使用更少的骨髓细胞也可以获得相同程度的血管生成效果。此外，我们重点关注的实验结果表明，常用的抗高血压药物ACE抑制剂和血管紧张素II 1型受体拮抗剂可以减少肿瘤生长并减轻增殖性糖尿病视网膜病变的恶化，实验证实该作用是通过抑制血管紧张素II受体介导的。血管生成。此外，发现 VEGF-E/PIGF 嵌合基因可以改善缺血区域的血流，其程度与 VEGF-A 基因相同。未来，我们将考虑使用这些嵌合基因和骨髓细胞进行联合治疗。