細胞膜TRPA1イオンチャネル発現解析に基づいた脈絡膜血管新生の新規治療戦略

基于细胞膜TRPA1离子通道表达分析的脉络膜新生血管治疗新策略

• 批准号: 20K18354
• 负责人: 臼井 佑太
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18354/
• 关键词: TRPA1; 脈絡膜新生血管; マウス; 加齢黄斑変性; 血管内皮細胞; 骨髄移植

出型加齢黄斑変性症の病態は黄斑部の脈絡膜新生血管(Choroidal Neovascularization：以下CNV)であり、中心窩に滲出液の貯留や浮腫、網膜下出血などを引き起こし重篤・治療抵抗性の視力障害を引き起こす。CNVの治療では光線力学的療法による退縮（破壊、閉塞）や抗血管内皮細胞成長因子抗体の眼内投与療法による血管退縮治療が保険収載されている。しかし、無効例や治療中の線維瘢痕化などは解決されておらず、新たな治療戦略の確立が必要である。滲出型加齢黄斑変性症におけるCNVでの細胞膜イオンチャネル受容体transient receptor potential(以下TRP)ファミリーメンバーのTRPA1の役割を解明し、TRPA1を標的とした治療戦略の確立を目的とする。過去の所属での研究成果はCNV発症にはマクロファージを中心としたTGFベータなどのサイトカイン依存性の局所炎症が関与することを示した。代表研究者による予備的データでマウスではTRPA1欠失は局所の炎症性サイトカインの発現低下とともにレーザー誘発CNVの発育を抑制した。本課題では（１）TRPA1欠損マウスのレーザー誘発CNVの発育の抑制に関する詳細な病態解析、（２）血管内皮特異的TRPA1コンディショナル欠失マウスを作出とそこでのレーザー誘発CNV抑制の責任細胞の追究、さらに（３）炎症細胞特異的TRPA1欠失マウスを野生型マウスとの骨髄移植でTRPA1欠失の表現型への炎症細胞の関与の有無を明らかにする。最後にTRPA1欠失の表現型をTRPA1阻害薬で再現する。TRPA1欠失マウスでのレーザー誘発CNVの抑制の詳細な分子メカニズムの解明と表現型の責任細胞の同定から、TRPA1を標的とした新規のCNV治療戦略を提唱することを目的とする。

与年龄相关的黄斑变性的病理是黄斑区域的脉络膜新生血管化（CNV），这会导致积液积累，水肿，视网膜下出血等，导致严重的，对治疗视力障碍的耐药性。 CNV治疗包括对光动力疗法的回归（破坏，遮挡）的保险覆盖范围，并具有抗血管内皮细胞生长因子抗体的眼内给药。但是，尚未解决治疗过程中无效性和纤维疤痕的病例，需要建立新的治疗策略。目的是阐明TRPA1在与湿年龄相关的黄斑变性中CNV瞬时受体电位（TRP）家族成员中的作用，并建立针对TRPA1的治疗策略。该隶属关系的先前研究结果表明，CNV的发作涉及细胞因子依赖性局部炎症，例如TGFβ，主要是在巨噬细胞中。来自领先研究人员的初步数据抑制了小鼠激光诱导的CNV的发展，以及局部炎性细胞因子的表达降低。 This subject will be (1) detailed pathological analysis of the inhibition of laser-induced CNV development in TRPA1-deficient mice, (2) creating endothelial-specific TRPA1 conditional deletion mice and exploring the cells responsible for laser-induced CNV suppression therein, and (3) revealing whether inflammatory cells are involved in the phenotype of TRPA1 deletion when bone marrow transplantation用野生型小鼠的炎性细胞特异性TRPA1缺陷小鼠的组合。最后，用TRPA1抑制剂复制TRPA1缺失的表型。我们旨在提出一种针对TRPA1的新型CNV治疗策略，旨在阐明在TRPA1缺陷型小鼠中激光诱导的CNV抑制的详细分子机制，并识别表型责任的负责细胞。