細胞膜TRPA1イオンチャネル発現解析に基づいた脈絡膜血管新生の新規治療戦略

基于细胞膜TRPA1离子通道表达分析的脉络膜新生血管治疗新策略

• 批准号: 20K18354
• 负责人: 臼井 佑太
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18354/
• 关键词: TRPA1; 脈絡膜新生血管; マウス; 加齢黄斑変性; 血管内皮細胞; 骨髄移植

出型加齢黄斑変性症の病態は黄斑部の脈絡膜新生血管(Choroidal Neovascularization：以下CNV)であり、中心窩に滲出液の貯留や浮腫、網膜下出血などを引き起こし重篤・治療抵抗性の視力障害を引き起こす。CNVの治療では光線力学的療法による退縮（破壊、閉塞）や抗血管内皮細胞成長因子抗体の眼内投与療法による血管退縮治療が保険収載されている。しかし、無効例や治療中の線維瘢痕化などは解決されておらず、新たな治療戦略の確立が必要である。滲出型加齢黄斑変性症におけるCNVでの細胞膜イオンチャネル受容体transient receptor potential(以下TRP)ファミリーメンバーのTRPA1の役割を解明し、TRPA1を標的とした治療戦略の確立を目的とする。過去の所属での研究成果はCNV発症にはマクロファージを中心としたTGFベータなどのサイトカイン依存性の局所炎症が関与することを示した。代表研究者による予備的データでマウスではTRPA1欠失は局所の炎症性サイトカインの発現低下とともにレーザー誘発CNVの発育を抑制した。本課題では（１）TRPA1欠損マウスのレーザー誘発CNVの発育の抑制に関する詳細な病態解析、（２）血管内皮特異的TRPA1コンディショナル欠失マウスを作出とそこでのレーザー誘発CNV抑制の責任細胞の追究、さらに（３）炎症細胞特異的TRPA1欠失マウスを野生型マウスとの骨髄移植でTRPA1欠失の表現型への炎症細胞の関与の有無を明らかにする。最後にTRPA1欠失の表現型をTRPA1阻害薬で再現する。TRPA1欠失マウスでのレーザー誘発CNVの抑制の詳細な分子メカニズムの解明と表現型の責任細胞の同定から、TRPA1を標的とした新規のCNV治療戦略を提唱することを目的とする。

年龄相关性黄斑变性的病理状况是黄斑区脉络膜新生血管（CNV），导致黄斑区渗出物积聚、水肿和视网膜下出血，导致视力严重下降和难以治疗。对于CNV的治疗，使用光动力疗法的消退（破坏、闭塞）和使用抗血管内皮生长因子抗体的眼内给药的血管消退治疗均在保险范围内。但治疗过程中无效病例、纤维疤痕等问题尚未解决，需要建立新的治疗策略。本研究的目的是阐明细胞膜离子通道受体瞬时受体电位（TRP）家族成员TRPA1在湿性年龄相关性黄斑变性CNV中的作用，并建立针对TRPA1的治疗策略。我过去部门的研究结果表明，依赖于以巨噬细胞为中心的TGFβ等细胞因子的局部炎症与CNV的发展有关。首席研究员的初步数据表明，在小鼠中，TRPA1 缺失抑制了激光诱导的 CNV 的发展，同时局部炎症细胞因子的表达减少。在这个项目中，我们将（1）对 TRPA1 缺陷小鼠中激光诱导的 CNV 生长的抑制进行详细的病理学分析，以及（2）生成血管内皮特异性 TRPA1 条件缺失小鼠并研究负责激光诱导 CNV 生长的细胞。此外，(3)我们将通过对野生型小鼠进行炎症细胞特异性TRPA1缺失小鼠的骨髓移植来阐明炎症细胞是否参与TRPA1缺失表型。最后，使用 TRPA1 抑制剂重现 TRPA1 缺失的表型。我们的目标是通过阐明 TRPA1 缺陷小鼠中激光诱导 CNV 抑制的详细分子机制并鉴定导致表型的细胞，提出一种针对 TRPA1 的新型 CNV 治疗策略。