滲出型加齢黄斑変性に対する脈絡膜マスト細胞の関与の解明と臨床への応用

脉络膜肥大细胞参与湿性年龄相关性黄斑变性的阐明及临床应用

• 批准号: 22K16977
• 负责人: 小椋 俊太郎
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16977/
• 关键词: 加齢黄斑変性; マスト細胞; 新生血管; 網膜色素上皮細胞; 萎縮型加齢黄斑変性; 脈絡膜

近年、滲出型加齢黄斑変性 (age-related macular degeneration: AMD)に対し血管内皮増殖因子 (vascular endothelial growth factor: VEGF)阻害薬によって脈絡膜新生血管 (choroidal neovascularization: CNV)を退縮させることが可能となり、AMDの治療にブレイクスルーをもたらした。しかし、再発に伴う頻回治療による医療費の高騰や、患者負担の増大は社会的にも問題であり、新規治療法の開発が望まれている。さらに、抗VEGF療法に治療抵抗例が一定数存在することから病態にはVEGF非依存性の因子の存在が示唆される。マスト細胞は炎症や免疫応答などの生体防御機構の中心的役割を持ち、様々な組織で病態進展に寄与するが、眼内では結膜とともに脈絡膜に豊富に存在している。最近、申請者はラット脈絡膜中のマスト細胞を持続的に刺激し活性化・脱顆粒させることで萎縮型AMDに類似した病態を惹起させ、マスト細胞が萎縮型AMDの病態に直接関与していることを明らかにした。ヒトAMD眼の病変部ではマスト細胞の数とその脱顆粒が有意に増加していることから、萎縮型AMDのみならず滲出型AMD眼においてもマスト細胞の関与が示唆される。本研究では、滲出型AMDの病態モデルであるレーザー誘導CNVを用いてマスト細胞とCNVとの関係を解明し、マスト細胞をターゲットとした新規薬物療法の開発を目指す。本年度はまずマウスのおけるマスト細胞の局在、また脈絡膜マスト細胞の脱顆粒で網膜色素上皮細胞が変性脱落し得るかを研究した。

近年来，使用血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂使湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）中的脉络膜新生血管（CNV）消退成为可能，这是AMD治疗的突破。然而，频繁治疗导致复发导致医疗费用飙升以及患者负担增加是社会问题，需要开发新的治疗方法。此外，一定数量的抗 VEGF 治疗耐药病例的存在表明病理生理学中存在 VEGF 独立因素。肥大细胞在炎症和免疫反应等生物防御机制中发挥着核心作用，并促进各种组织疾病的进展，在眼睛内，它们在脉络膜和结膜中含量丰富。最近，申请人通过持续刺激大鼠脉络膜中的肥大细胞以激活肥大细胞并使它们脱粒，诱导了类似于干性AMD的病理学，表明肥大细胞直接参与干性AMD的病理学。人类AMD眼病灶中肥大细胞的数量及其脱颗粒显着增加，表明肥大细胞不仅参与干性AMD眼，而且也参与渗出性AMD眼。在本研究中，我们旨在利用激光诱导的CNV（湿性AMD的病理模型）阐明肥大细胞与CNV之间的关系，并开发针对肥大细胞的新药物疗法。今年，我们首先研究了肥大细胞在小鼠体内的定位，以及脉络膜肥大细胞脱粒是否会导致视网膜色素上皮细胞变性脱落。