糖尿病網膜症における新規治療標的の提唱

糖尿病视网膜病变新治疗靶点的提出

• 批准号: 20K22785
• 负责人: 小椋 俊太郎
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-09-11 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K22785/
• 关键词: 糖尿病網膜症; 活性化プロテインC; 周皮細胞; 糖尿網膜症; 活性型プロテインC; 炎症; 眼科学

糖尿病網膜症は、網膜毛細血管壁の周皮細胞が脱落変性することにより発症すると考えられている。しかし高血糖モデル動物では網膜血管壁の周皮細胞の消失を再現できないということが、網膜症の病態進展機構への理解や新規治療法の開発の大きな障壁となっていた。申請者は高血糖を不可する従来の方法ではなく、新生仔マウスにおいて血小板由来増殖因子受容体に対する阻害抗体を投与し、網膜血管壁の周皮細胞を消失させることで網膜内の炎症を直接惹起し、虚血、血管透過性亢進や浮腫・出血といった糖尿病網膜症に類似する病態を再現できることを明らかにした。本研究では、周皮細胞消失網膜症に活性型プロテインCを投与し、網膜症進展への影響と虚血再建効果を検証することで、新たな治療方法を模索した。本年は、活性型プロテインCを新生仔マウスに硝子体内投与したところ、コントロール投与をした反対眼では網膜が破綻をしたが、活性化プロテインCを投与した眼は全て網膜の破綻をきたすことがなかったという結果を再現できた。すなわち、この活性型プロテインCが糖尿病網膜症に対する、新規の治療標的とな可能性が示された。この標的となる受容体はPAR1であることが予想されるが、抗体を網膜組織を染色することがうまくいかなかった。引き続き、網膜症を惹起した状態での本薬物の標的となる受容体を検索し、論文化を目指したい。

糖尿病视网膜病变被认为是由于视网膜毛细血管壁中周细胞的脱落和变性而发生的。然而，在高血糖动物模型中无法重现视网膜血管壁周细胞的损失一直是理解视网膜病变进展机制和开发新疗法的主要障碍。申请人没有使用传统的预防高血糖的方法，而是向新生小鼠施用血小板衍生生长因子受体的抑制性抗体，通过消除视网膜血管壁中的周细胞来直接诱导视网膜内的炎症。研究人员证明这是可能的。重现类似于糖尿病视网膜病变的病理状况，例如缺血、血管通透性增加、水肿和出血。在本研究中，我们寻求一种新的治疗方法，通过对周细胞丢失性视网膜病变施用活化蛋白C，并验证其对视网膜病变进展的作用和缺血性重建的效果。今年，当对新生小鼠进行玻璃体内注射活性蛋白 C 时，对照组的对侧眼睛出现了视网膜损伤，但所有接受活性蛋白 C 治疗的眼睛均未出现视网膜损伤。我能够重现结果，即没有出现视网膜损伤。这样的事。换句话说，研究表明这种活化的蛋白C可能是糖尿病视网膜病变的新治疗靶点。预计目标受体是 PAR1，但用该抗体对视网膜组织进行染色尚未成功。我们希望继续寻找该药物在诱发视网膜病变的情况下所针对的受体，并计划在论文中发表结果。