線溶系因子を標的としたがん治療法の開発

针对纤溶因子的癌症治疗的发展

基本信息

批准号：
17016072
负责人：
服部浩一
金额：
$ 4.99万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者らは血管内皮増殖因子(VEGF)が、生体内でウロキナーゼ型あるいは組織型プラスミノーゲンアクチベータ(uPA, tPA)の産生及びその受容体(uPAR, LRP)発現を誘導することにより、がん細胞及び血管内皮細胞の移動、接着を制御しているとの仮説に基づき、PA阻害剤及び抗uPAR抗体を用いた新しい分子標的治療法の開発を目的としている。今年度、研究代表者らは低線量放射線照射をはじめとする骨髄抑制性の生理学的ストレスの負荷あるいは顆粒球コロニー刺激因子等のサイトカイン投与によりマウス生体内でマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)が活性化され、骨髄由来の未熟な炎症細胞が末梢組織中へと動員されること、さらにこれらの好中球やマスト細胞を中心とする炎症細胞が大量のVEGFを組織中へ供給し、血管新生を誘導するという新しい血管新生機構を提唱し、これを応用した血管再生促進、組織修復促進療法の基礎実験に成功した。また研究代表者らは、生体中におけるpro-MMPsからMMPsへの活性化が、線溶系因子プラスミンによって制御されている事実をプラスミノーゲン遺伝子欠損マウスの実験によって確認した。こうした実験結果はuPAあるいはtPAによってプラスミノーゲン(Plg)からプラスミンへの転換過程を制御することによって、各種細胞動員、血管新生を促進し得る可能性を示唆しており、がん増殖機構においてPlgの活性化を抑制することによって、その異常血管新生自体を制御する可能性を改めて示すものである。既にその後の研究代表者らの実験においても、Plg遺伝子欠損あるいはuPAR遺伝子欠損マウスにおいて、がん発育増殖速度が野生型と比較して有意に遅いことが判明しており、現在PA/PARシグナル阻害剤の抗がん作用について、研究代表者らが確立した各種のがん・白血病のマウスモデルで効果判定、作用評価を進めている。

主要研究人员发现血管内皮生长因子（VEGF）在体内诱导尿激酶型或组织型纤溶酶原激活剂（uPA、tPA）的产生及其受体（uPAR、LRP）的表达。控制肿瘤细胞和血管内皮细胞的迁移和粘附，我们的目标是使用PA抑制剂和抗uPAR抗体开发一种新的分子靶向治疗。今年，主要研究人员发现，通过施加低剂量放射线照射等骨髓抑制性生理应激或施用粒细胞集落刺激因子、来自骨的未成熟炎症细胞等细胞因子，可以在小鼠体内激活基质金属蛋白酶（MMP）。骨髓我们提出了一种新的血管生成机制，其中细胞被动员到外周组织中，这些炎症细胞（主要是中性粒细胞和肥大细胞）向组织中供应大量VEGF并诱导血管生成，我们已经利用该技术成功地进行了促进血管再生的基础实验。和组织修复。主要研究人员还通过纤溶酶原基因缺陷小鼠的实验证实，体内MMP原向MMP的激活是由纤溶因子纤溶酶控制的。这些实验结果表明uPA或tPA可以通过控制纤溶酶原(Plg)向纤溶酶的转化过程来促进各种细胞募集和血管生成，这再次证明了通过抑制血管生成的激活来控制异常血管生成本身的可能性。主要研究者后续的实验已经揭示，Plg基因缺陷或uPAR基因缺陷小鼠的癌症生长和增殖速度明显慢于野生型小鼠，目前PA/PAR信号抑制已得到证实。正在使用主要研究人员建立的各种癌症和白血病小鼠模型来确定和评估该药物的抗癌作用。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

造血幹細胞のmobilizationとhomingの制御機構

造血干细胞动员和归巢的控制机制

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
最新医学 60・8
影响因子：
0
作者：
三橋紀夫;前林勝也;那須佐知子;Heissig Beate;Ohki Yuichi;Heissig Beate;服部浩一
通讯作者：
服部浩一

骨髄幹細胞動員と組織再生のメカニズム

骨髓干细胞动员和组织再生的机制

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
進歩する心臓研究 35・1
影响因子：
0
作者：
三橋紀夫;前林勝也;那須佐知子;Heissig Beate;Ohki Yuichi;Heissig Beate;服部浩一;佐藤弥生
通讯作者：
佐藤弥生

造血幹細胞と血管新生

造血干细胞和血管生成

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
総合臨床 54・1
影响因子：
0
作者：
三橋紀夫;前林勝也;那須佐知子;Heissig Beate;Ohki Yuichi;Heissig Beate;服部浩一;佐藤弥生;大木勇一
通讯作者：
大木勇一

造血における骨髄血管ニッチの機能解析

骨髓血管微环境在造血中的功能分析

DOI：
发表时间：
期刊：
分子細胞治療 (印刷中)
影响因子：
0
作者：
三橋紀夫;前林勝也;那須佐知子;Heissig Beate;Ohki Yuichi;Heissig Beate;服部浩一;佐藤弥生;大木勇一;Fietz Thomas;秋山晴代
通讯作者：
秋山晴代

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服部浩一其他文献

生体内組織再生における線維素溶解系因子 PAI-1 の機能解明

纤溶因子 PAI-1 在体内组织再生中的功能阐明

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
臨床血液(0485-1439)
影响因子：
0
作者：
田代良彦;西田知恵美;イスマイル・グリツリ ;小泉摩季子;佐藤弥生;小見山博光;佐藤亜紀;坂本一博;宮田敏男;楠畑かおり;中内啓光;ハイジッヒ・ベアテ ;服部浩一
通讯作者：
服部浩一

Plasmin inhibition protects against dextran sulfate sodium-induced colitis

纤溶酶抑制可预防葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
田代良彦;西田知恵美;イスマイル・グリツリ ;小泉摩季子;佐藤弥生;小見山博光;佐藤亜紀;坂本一博;宮田敏男;楠畑かおり;中内啓光;ハイジッヒ・ベアテ ;服部浩一;宗像慎也;Shinya Munakata
通讯作者：
Shinya Munakata