海綿類が産生する生理活性物質の全合成

海绵产生的生理活性物质的全合成

基本信息

批准号：
09231208
负责人：
濱田康正
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

マイクロスクレロデルミンAとBは1994年海綿の一種より単離された抗真菌活性を有する環状ぺプチドである。真菌に対し成長阻害作用を示すことが報告されているが、その他の生理活性については詳細は判っておらず合成による供給が望まれている。グリシン、N-メチルグリシン、(3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸(GABOB)の他に全く新規の構造の2-カルボキシトリプトファン(2-(CO_2H)Trp)、ヒドロキシピロリドンを含むアミノ酸、(2S,3R,4S.5S,6S,11E)-3-アミノ-6-メチル-12-(p-メトキシフェニル)-2,4,5-ヒドロキシデカ-11-エン酸(AMMTD)の3種の異常アミノ酸を含んでいる。本研究ではMicrosclerodermin類の効率的合成法の開発と供給を目指して合成研究を行った。まず始めに三種の新規アミノ酸の合成法を確立し、その後環状構造の構築により全合成を達成する計画を立てた。GABOB誘導体の合成は(R)-りんご酸から出発し、容易に得られるジメチルエステルを選択的還元によりジオール体とし、これの一級アルコール部分のトシル化、ついでアジド化、還元を経てGABOB誘導体を得た。AMMTD誘導体の合成は即ち入手容易なヒドロキシ酪酸誘導体から出発し、シャープレス不斉ジヒドロキシル化反応、アンチ選択的アルドール縮合を鍵段階として用いて立体選択的に達成した。ヒドロキシピロリドンを含むアミノ酸前駆体の合成は中間体が不安定で作りにくいうえ、最終物質が酸に不安定でペプチド鎖、環状構造構築の過程で脱水反応、分解が予想されるため単純なラクトンとして合成した。このものは環状ペプチド構造を構築後ラクタム構造へ変換することが可能である。最も困難な構成アミノ酸の合成が終わり、現在残る構成アミノ酸2-カルボキシトリプトファン(2-(CO_2H)Trp)誘導体の合成、最終大環状構造の構築を検討している。

Microsclerodermin A 和 B 是具有抗真菌活性的环肽，于 1994 年从一种海绵中分离出来。据报道，它对真菌具有生长抑制作用，但其其他生理活性的细节尚不清楚，希望能够合成供应。除了甘氨酸、N-甲基甘氨酸和(3R)-4-氨基-3-羟基丁酸(GABOB)外，还含有全新结构的2-羧基色氨酸(2-(CO_2H)Trp)和羟基吡咯烷酮。氨基酸，(2S,3R,4S.5S,6S,11E)-3-氨基-6-甲基-12-(对甲氧基苯基)-2,4,5-羟基癸-11-烯酸 (AMMTD) 包含三个异常氨基酸的类型。在这项研究中，我们进行了合成研究，目的是开发和提供微硬皮素的有效合成方法。首先，他们建立了三种新氨基酸的合成方法，然后计划通过构建环状结构来实现全合成。 GABOB衍生物的合成以(R)-苹果酸为原料，通过选择性还原将容易获得的二甲酯转化为二醇形式，将其伯醇部分进行甲苯磺酰化，然后叠氮化、还原，得到GABOB衍生物。。 AMMTD衍生物的合成从容易获得的羟基丁酸衍生物开始，并使用Sharpless不对称二羟基化和反选择性羟醛缩合作为关键步骤立体选择性地实现。含羟基吡咯烷酮的氨基酸前体的合成比较困难，因为中间体不稳定，最终物质对酸不稳定，在构建肽链和环状结构的过程中会发生脱水反应和分解，因此氨基酸前体的合成比较困难含有羟基吡咯烷酮。该产品可以构建环肽结构，然后将其转化为内酰胺结构。完成了最困难的组成氨基酸的合成后，我们目前正在考虑剩余组成氨基酸2-羧基色氨酸(2-(CO_2H)Trp)衍生物的合成以及最终大环结构的构建。