多重官能性天然有機化合物の全合成

多功能天然有机化合物的全合成

基本信息

批准号：
08245209
负责人：
濱田康正
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

マイクロスクレロデルミンAとBは1994年FaulknerらによりNew Caledonia近海に棲息する海綿の一種Microscleroderma sp.より単離された抗真菌活性を有する環状ペプチドである。(Candida albicans,Botrytis cinerea,Fusarium oxysporum等に対し成長阻害作用を示すことが報告されているが、その他の生理活性については詳細は判っておらず合成による供給が望まれている。グリシン、N-メチルグリシン、(3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸(GABOB)の他に全く新規の構造の2-カルボキシトリプトファン、ヒドロキシピロリドンを含むアミノ酸、(2S,3R,4S,5S,6S,11E)-3-アミノ-6-メチル-12-(p-メトキシフェニル)-2,4,5-ヒドロキシデカ-11-エン酸(AMMTD)の3種の異常アミノ酸からなる環状ヘキサペプチドである。我々は海洋産生理活性物質の合成研究の一環としてこのMicrosclerodermin類の合成を企画した。まず始めに構造の新規の3種のアミノ酸の合成法を確立し、その後環状構造の構築により全合成を達成する計画である。本年度は構造の最も複雑な構成成分AMMTDの鍵中間体の合成を行った。AMMTDの合成はメトキシフェニルエチレン部分を最後に導入し、連続した5個の不斉中心のうち4個を含む鍵中間体をまず始めに合成する計画をたてた。合成の鍵段階はシャープレスの不斉ジヒドロキシル化反応とドンド-ニのニトロンへのフランの立体選択的な付加反応である。市販のメチル(R)-ヒドロキシイソ酪酸から出発しWittig反応でC3単位を導入し、シリルエーテル部を脱保護、酸化、Wittig反応により炭素鎖を延ばし不飽和エステル体とした。これをシャープレスの不斉ジヒドロキシル化反応に付すと24:1の選択性で望みの配置を有するジオール体をほぼ定量的に得た。ジオールを保護した後、エステルをアルデヒドに変え、N-ベンジルヒドロキアミンと反応し、ニトロンに変換した。これに2-フリルリチウムを塩化ジエチルアルミニウム存在下に反応させると7:1の選択性で望みの配置のanti体が主成して得られた。付加体は三塩化チタンでN-O結合の還元的開裂後脱ベンジル化し、N-Boc体へ変換した。更にフラン環を酸化開裂してカルボン酸、エステル化して鍵中間体を得た。鍵中間体からAMMTD誘導体への変換と他の構成アミノ酸の合成は現在検討中である。

微硬皮菌素 A 和 B 是具有抗真菌活性的环肽，由 Faulkner 等人于 1994 年从微硬皮菌属（一种栖息于新喀里多尼亚附近水域的海绵）中分离出来。（白色念珠菌、灰葡萄孢、镰刀菌据报道，它对尖孢菌等具有生长抑制作用，但其其他生理活性的细节尚不清楚，希望能够合成提供-氨基-3-羟基丁酸(GABOB)。另外，全新结构的2-羧基色氨酸，含有羟基吡咯烷酮的氨基酸，(2S,3R,4S,5S,6S,11E)-3-氨基-6-甲基-12-(对甲氧基苯基)-2， 4,5-羟基癸-11-烯酸（ AMTD）是由三种不常见的氨基酸组成的环状六肽。作为我们海洋生物活性物质合成研究的一部分，我们首先规划了三种具有新结构的氨基酸的合成，并建立了合成方法。我们计划通过构建后环结构来实现全合成。今年，我们通过在末端引入含有5个连续不对称中心中的4个的甲氧基苯乙烯部分，合成了结构最复杂的AMMTD关键中间体。合成的关键步骤是Sharpless的不对称二羟基化和Dondoni的呋喃与硝酮的立体选择性加成，C3单元是通过Wittig反应衍生的。将甲硅烷基醚部分脱保护、氧化，并通过维蒂希反应延长碳链，形成不饱和酯。将其进行Sharpless不对称二羟基化，以24:1的选择性实现所需构型的二醇，其具有以下结构。属性几乎是定量获得的。保护后，酯转化为醛，然后与N-苄基氢胺反应，将其转化为硝酮。在二乙基氯化铝存在下，将其与2-呋喃基锂反应，得到所需的构型，选择性为7： 1.主要得到反加合物。用三氯化钛还原断裂N-O键后脱苄基，转化为N-Boc形式。进一步通过呋喃环的氧化断裂、与羧酸的酯化反应以及其他衍生物的合成得到了关键中间体。目前正在研究组成氨基酸。