TatおよびNef蛋白のレドックス制御異常による細胞死と細胞内シグナル失調の研究

Tat 和 Nef 蛋白氧化还原调节异常导致细胞死亡和细胞内信号失衡的研究

基本信息

批准号：
08269212
负责人：
淀井淳司
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08269212/
关键词：
チオレドキシンレドックス制御 HIV感染酸化ストレス

项目摘要

HIV感染では還元環境の異常が報告されており、細胞内還元環境維持に重要な役割を果たしているグルタチオンやチオレドキシンなどの抗酸化剤によるその防御が重要である。過酸化水素をはじめとする酸化ストレスはNF‐kBなどの転写因子の活性化に関与し、HIVウイルスの増殖を促進する。また、HIVウイルスのgp120蛋白とリンパ球表面のCD4分子との接着もレドックス制御を受けていることが明らかとなった。今年度の成果として1)我々はP MAによるCD4分子の発現低下が、酸化ストレスにより制御され、これまでに知られているセリン燐酸化およびCD4とP561ckの乖離以外の新しい制御メカニズムによることを明らかにした。このことは、炎症などの酸化ストレスがHIVウイルスのTリンパ球への感染を促進することを示唆する。酸化ストレスによるCD4発現抑制のメカニズムをさらに検討する予定である。2)また、JurkatおよびU937にHIVを感染させ、経時的にチオレドキシン,Bcl‐2,HIVp24,アクチン量を検討した。感染初期にアポトーシスによる細胞死の時期に一致してBcl‐2とチオレドキシンの発現低下を認め、Bcl‐2のアンチセンスDNA発現transfectantではHIV感染によりコントロールに比し、より高率にアポトーシスを認めた。現在その発現変動のメカニズムとしてウイルス蛋白の関与の解析を行っている。3)さらに、HIV感染者での血中チオレドキシン値をsandwitch ELISAにて検討したところ、HIV陽性群は陰性群に比べてチオレドキシンは高い傾向が認められた。HIV陽性群の中でも、血中チオレドキシンが高い群では生存期間が短縮しており、予後不良の結果が得られ、予後判定のモニターとして有用であることが考えられた。これはHIV感染が進展した状態での酸化ストレスによるものと考えられ、今後このチオレドキシン高値が何によるものかをさらに解析していくことが重要だと思われる。これらの研究を通じてエイズ病態におけるレドックス異常のメカニズムを解析し、エイズ病態把握の指標を作成することを目指す。

据报道，HIV感染中还原环境异常，使用谷胱甘肽和硫氧还蛋白等抗氧化剂来防止这种情况非常重要，它们在维持细胞内还原环境中发挥着重要作用。包括过氧化氢在内的氧化应激参与转录因子（如 NF-kB）的激活，并促进 HIV 病毒的增殖。研究还揭示，HIV病毒的gp120蛋白与淋巴细胞表面CD4分子的粘附也受到氧化还原控制。今年的结果是，1) 我们发现 P MA 引起的 CD4 分子表达减少是由氧化应激控制的，并且是由于一种新的调节机制，而不是先前已知的丝氨酸磷酸化和 CD4 与 P561ck 之间的解离我做到了。这表明炎症等氧化应激会促进T淋巴细胞的HIV病毒感染。我们计划进一步研究氧化应激抑制CD4表达的机制。 2) 我们还用 HIV 感染了 Jurkat 和 U937，并检查了一段时间内硫氧还蛋白、Bcl-2、HIVp24 和肌动蛋白的含量。在感染早期观察到Bcl-2和硫氧还蛋白的表达下降，与细胞因凋亡而死亡的时间一致，并且表达Bcl-2反义DNA的转染子中观察到较高的细胞凋亡率控制艾滋病毒感染。我们目前正在分析病毒蛋白作为这种表达变异的机制的参与。 3）此外，当使用夹心ELISA检查HIV感染者的血液硫氧还蛋白水平时，发现HIV阳性组的硫氧还蛋白水平往往高于阴性组。在HIV阳性组中，血硫氧还蛋白水平高的患者生存时间缩短且预后不良，被认为可作为判断预后的监测指标。这被认为是由于晚期艾滋病毒感染期间的氧化应激造成的，未来进一步分析导致这些高硫氧还蛋白水平的原因非常重要。通过这些研究，我们旨在分析艾滋病病理学中氧化还原异常的机制，并创建了解艾滋病病理学的指标。