発がんの原因となる染色体異常に関与する遺伝子の探索と解析

与致癌染色体异常有关的基因的搜索和分析

基本信息

批准号：
08264206
负责人：
池田日出男
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、発がんの原因となる事の多い染色体異常が生じるメカニズムを明らかにする事を目的に研究を行った。(1) 哺乳動物細胞のX線感受性などに関与するKu抗原は、高い頻度でがんを引き起こすAtaxia telangiectasisの原因遺伝子との関連などから現在大変注目されている。我々は出芽酵母の系を用いて、出芽酵母のKu抗原のホモログが非相同的組換え(相同性のほとんどないDNA領域間で起こる組換え)に関与する事を明らかにしてきた。その機能について調べた結果、非相同的組換えに関与する他の因子であるRad50,Mre11,Xrs2蛋白質と同様に、DNA切断後のDNA再結合の過程に機能している事が明らかになった。(2) 染色体異常が高頻度で起こるブルーム症候群、ウェルナ-症候群の原因遺伝子は大腸菌のrecQ遺伝子のホモログである。大腸菌のRecQ蛋白質の非相同的組換えにおける機能について調べた結果、RecQ蛋白質の非相同的組換えを抑える働きが明らかになった。また出芽酵母におけるrecQ遺伝子のホモログであるSGS1遺伝子産物も同様の機能を持つ事が分かった。これらの結果はRecQ関連蛋白質の機能が原核生物、下等真核生物からヒトに至るまで保存されている事を示唆しており、この大腸菌、出芽酵母の系は両遺伝病のモデル系として大変期待される。(3) 分裂酵母のX線感受性に関与するrad21^+遺伝子、またその出芽酵母におけるホモログであるRHC21遺伝子の高温感受性変異株を単離して調べた結果、これらの遺伝子産物は染色体分配に必須な働きをしている事が明らかになった。また分裂酵母のrad21^+遺伝子についての解析から、大変興味深い事に、染色体が傷つけられた時などに細胞周期の進行を止めるチェックポイントにこの遺伝子が関与している事、さらにユビキチン依存性蛋白質分解経路にも関与している事が明らかになった。

本研究的目的是阐明染色体异常（通常是癌症的原因）发生的机制。 (1) Ku抗原与哺乳动物细胞的X射线敏感性有关，由于其与导致癌症的共济失调性毛细血管扩张症的基因有关，目前引起了广泛的关注。使用酿酒酵母系统，我们已经证明酿酒酵母中 Ku 抗原的同源物参与非同源重组（在几乎没有同源性的 DNA 区域之间发生的重组）。研究其功能的结果表明，它在 DNA 切割后的 DNA 重组过程中发挥作用，类似于其他参与非同源重组的因子，如 Rad50、Mre11 和 Xrs2 蛋白。 (2)经常引起染色体异常的布卢姆综合征和沃纳综合征的致病基因是大肠杆菌recQ基因的同源物。对大肠杆菌RecQ蛋白在非同源重组中的功能进行研究的结果表明，RecQ蛋白抑制非同源重组。研究还发现，酿酒酵母中recQ基因的同源物SGS1基因产物也具有类似的功能。这些结果表明，RecQ相关蛋白的功能从原核生物和低等真核生物到人类都是保守的，并且大肠杆菌和酿酒酵母系统作为这两种遗传疾病的模型系统是非常有用的。 (3)通过对裂殖酵母中参与X射线敏感性的rad21^+基因的高温敏感突变株及其酿酒酵母中的同源物RHC21基因的分离和研究，我们发现很明显，这些基因产物对于染色体分离至关重要。此外，对裂殖酵母中的rad21^+基因的分析表明，该基因参与了染色体受损时停止细胞周期进程的检查点，并且该基因参与了泛素依赖性蛋白质降解，这一点已变得清晰。也参与其中。