神経変性疾患の危険因子としてのミトコンドリア遺伝子変異の解明と変異蓄積機序

阐明线粒体基因突变作为神经退行性疾病的危险因素以及突变积累的机制

• 批准号: 06272210
• 负责人: 田中 雅嗣
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06272210/
• 关键词: ミトコンドリア遺伝子; 塩基置換; パーキンソン病; 神経変性疾患; 黒質線条体系; 遺伝的危険因子; ラジカル産生; ラジカル脆弱性

5例のパーキンソン病患者線条体からDNAを抽出し、mtDNAをPCR法を用いて増幅し、全塩基配列を決定した。翻訳領域において9個の非同義置換が見いだされた。症例1ではND2,Thr→Ala;ATP6,His→Tyr、症例2ではND6,Tyr→Cys、症例3ではND1,Ile→Val;ND2,Ile→Val、症例4ではND2,Thr→Ala;ND5,Thr→Ala、症例5ではND5,Thr→Ala;Cytb,Tyr→Hisが見られた。12SrRNA遺伝子において4箇所の塩基置換が見いだされた。症例1の663A→G置換はdomain Iのstem構造のA=U塩基対をG・U塩基対に変化させた。症例3の752C→T置換と1107T→C置換はloop領域にあり、1310C→T置換はstem構造のG≡C塩基対をG・U塩基対に変化させた。16SrRNA遺伝子において、症例1では、1736A→G置換、2151Aの挿入が観察された。tRNA遺伝子において、症例2ではtRNA^<Thr>のaminoacyl acceptor stemに15951A→G置換が観察された。この部位ではA=UまたはG≡C塩基対が幅広い種で保存されており、G・U塩基対は観察されなかった。この置換は肥大型心筋症の症例1例でも見られた。症例4ではtRNA^<Gln>のDHU loopに4386T→C置換が観察された。この置換は3例の他の症患コントロールでも見られた。これらのアミノ酸置換が、ミトコンドリアからのラジカルの産生を増加させる、あるいは遺伝子産物の酸化的損傷に対する脆弱性を高める可能性が考えられた。また、塩基置換がrRNAおよびtRNAに構造変化をもたらし、発症の遺伝的危険因子となる可能性が考えられた。

从五名帕金森氏病患者的纹状体中提取DNA，使用PCR扩增mtDNA以确定总碱基序列。在翻译区域发现了9个非同义替代。在情况1，Nd2，Thr→Ala; Atp6中，在情况2，ND6，Tyr→Cys中看到他的→Tyr→Tyr，在情况3，ND1，Ile→Val→Val; Nd2，Ile→Val；在情况4，ND2，ND2，THR→ALA→ALA→ALA; ND5，THR→ALA→ALA→THR→thr→Ala→Ala→Ala→Ala→Ala中；在12S rRNA基因中发现了四个碱基取代。在情况1中，663A→G替换将域I茎结构中的A = U基对更改为G u u us基对。 752C→T取代和1107T→C取代在情况3中，在环区域中，1310C→T取代将茎结构的G程基对将茎对的G≡C碱基对更改为g・u u碱基对。在16S rRNA基因中，在情况1中，观察到1736a→g取代和插入2151a。在tRNA基因中，在tRNA^<th>的氨基酰基受体词干中观察到15951a→g取代。在情况2中，在此地点，在广泛的物种中，A = u或g程碱基对保守，未观察到g程碱基对。在一种肥厚的心肌病例中，也可以看到这种替代。在情况4中，在tRNA^<gln>的Dhu环中观察到4386T→C取代。在其他三个疾病控制中也可以看到这种替代。据认为，这些氨基酸取代可以增加线粒体的自由基产生，或增加对基因产物氧化损害的脆弱性。人们还认为，基础取代可能导致rRNA和tRNA的结构变化，并且可能是发作的遗传危险因素。