超高感度プロスタグランジン受容体プローブの設計と活用

超灵敏前列腺素受体探针的设计与应用

基本信息

批准号：
06240222
负责人：
鈴木正昭
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06240222/
关键词：
プロスタサイクリンイソカルバサイクリン APNIC PET

项目摘要

有機化学的新手法を駆使して開発した3成分連結PG合成法を機軸として化学的に安定かつ高いプロスタサイクリン(PGI_2)活性をもつ人工類縁体イソカルバサイクリンの高効率合成を達成した。この手法によりPG受容体探索子の分子設計に用いる基本PG中間体の効果的供給が可能となった。さらに、このイソカルバサイクリンの構造修飾により、光親和性受容体探索子APNICを開発した。APNICを用いた受容体結合実験によりAPNICは受容体への特異的結合量が全結合量の約70%であること、癌化肥満細胞の細胞膜PGI_2受容体に選択的に結合し、同じ膜上に存在するPGE_2受容体への結合はしないことなどがわかった。さらに、受容体タンパク質の光親和性標識実験を行い、癌化肥満細胞、ブタ血小板、さらに、ヒト血小板中のPGI_2受容体タンパク質をはじめて同定することができた。一方、成宮、市川らはヒトPGI_2受容体のcDNAのクローニングに成功し、その遺伝情報からPGI_2受容体のタンパク質部分構造を提出している。現在、成宮らとの共同により構造活性相関を検討している。次に、中枢神経系特異的PGI_2受容体探索分子としてin vivoでの脳内動態解析を目指した陽電子放射断層写真撮影法(PET)用超高感度探索分子の設計を試みた。その結果、イソカルバサイクリンのω側鎖部の構造修飾により、新しい受容体探索分子を開発することに成功した。この化合物は中枢神経系である視床部位のPGI_2受容体に強くかつ特異的に結合する。現在、探索分子のin vitroにおける生化学的活用、およびウプサラ大学との共同研究下に有機金属化学的手法によるポジトロン^<11>C核種を導入したPET用探索分子の合成を検討している。

基于使用新的有机化学方法开发的三组分链接的PG合成方法，我们实现了具有化学稳定且高前列环素（PGI_2）活性的人工类似于同学的高效合成。该技术使PG受体搜索器分子设计中使用的基本PG中间体的有效供应。此外，通过对这种异含百环素的结构修改，我们开发了一个光性受体apnic。使用APNIC的受体结合实验表明，与受体的特异性结合量约为总结合量的70％，并且它选择性地结合了癌变肥大细胞的细胞膜PGI_2受体，并且不与存在于同一膜上的PGE_2受体结合。此外，首次进行了受体蛋白的光附近标记实验，以鉴定癌肥大细胞，猪血小板和人血小板中的PGI_2受体蛋白。同时，Narimiya，Ichikawa和其他人成功克隆了人类PGI_2受体的cDNA，并根据遗传信息提交了PGI_2受体的蛋白质亚结构。目前，我们正在与Narimiya等人合作研究结构活性关系。接下来，我们试图设计一个超高敏感的搜索分子，用于正电子发射断层扫描（PET），该分子旨在将体内脑动力学分析为中枢神经系统特异性PGI_2受体搜索分子。结果，我们通过修改异乘键素的ω-侧链部分成功地开发了一个新的受体搜索分子。该化合物在中枢神经系统的丘脑部位上与PGI_2受体有很强的结合。目前，我们正在使用与乌普萨拉大学联合研究的有机金属化学方法进行体外研究搜索分子的生化利用和搜索分子的搜索分子。