プロスタグランジン機能解析のための新規PETトレーサーの設計及び合成

一种用于前列腺素功能分析的新型 PET 示踪剂的设计与合成

基本信息

批准号：
02F00605
负责人：
鈴木正昭
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

アクロメリン酸は難治性の神経性疼痛の一つであるアロディニアを誘発させるが、類似の構造を持つカイニン酸が全くその作用を示さないことから、アクロメリン酸に特異的な未知の受容体が存在する可能性が示唆されている。本研究では、この新規アクロメリン酸受容体を同定・解析するための光親和性標識プローブの設計・合成を試みた。アクロメリン酸より数倍強い脱分極作用を示し、より単純な構造を持つ人工類縁体MFPAをリード化合物として、プロリン環の4位に光官能基と検出用のヨードを導入したフェニル基をエーテルの形で結合させたプローブ分子を設計した。まず、設計した分子がアクロメリン酸活性を示すか確認するため放射核非標識体の合成を検討した。骨格構築の鍵反応としては、光官能基を有するフェノール体とヒドロキシプロリン誘導体の光延カップリングを検討することにした。4-ヒドロキシ-L-プロリンを出発物質とし、7行程を経て2位にカルボキシメチル基を導入した4-ヒドロキシプロリンユニットを合成し、フェノールユニットはニトロフェノールから3段階で合成した。二つのユニットを光延反応の条件で反応させたところ、4位の立体化学が反転してフェノキシ基が導入された化合物を得ることができた。これを脱保護し、イオン交換クロマトグラフィーにて精製することで目的の化合物が得られた。合成した化合物の生物活性を評価したところ、天然のアクロメリン酸に匹敵する強いアロディニア誘発作用を示すことがわかった。この結果を承けて、光親和性標識プローブとして活用するため同分子への放射性元素導入反応を検討し、パラジウム触媒によるスズ化反応とスズ-ハロゲン交換反応によって効率的に合成する手法を確立した。今後、放射標識プローブの合成とこれを活用した光親和性標識実験を行う予定である。一方、アゴニストおよびアンタゴニスト活性を示す化合物を創製するため、種々の類縁体の合成を行った。

肢端酸会引起异常性疼痛，这是一种顽固性神经性疼痛，但具有相似结构的红藻氨酸根本没有表现出这种作用，这表明存在一种对肢端酸特异的未知受体的可能性。在本研究中，我们尝试设计和合成光亲和标记探针来识别和分析这种新的acromelate受体。以MFPA这种结构更简单、去极化效果比丙烯酸强数倍的人工类似物为先导化合物，在脯氨酸环4位引入带有光官能团的苯基和检测用碘，我们设计了一种与醚结合的探针分子。首先，为了确认设计的分子是否表现出丙烯酸活性，我们研究了非放射性核素标记形式的合成。作为构建骨架的关键反应，我们决定研究具有光官能团的苯酚和羟脯氨酸衍生物的Mitsunobu偶联。以4-羟基-L-脯氨酸为起始原料，经过七步合成2位引入羧甲基的4-羟基脯氨酸单元，由硝基苯酚分三步合成苯酚单元。当这两个单元在Mitsunobu反应条件下反应时，获得了4位立体化学颠倒并引入苯氧基的化合物。将其脱保护，通过离子交换色谱法纯化，得到目标化合物。当评估合成化合物的生物活性时，发现其表现出与天然丙烯酸相当的强异常性疼痛诱导作用。基于这一结果，我们研究了将放射性元素引入同一分子中以将其用作光亲和标记探针的反应，并建立了一种使用钯催化的锡化反应和锡-卤素交换反应的有效合成方法。未来，我们计划合成放射性标记探针并利用它们进行光亲和标记实验。另一方面，为了产生表现出激动剂和拮抗剂活性的化合物，合成了各种类似物。