プロスタグランジン機能解析のための新規PETトレーサーの設計及び合成

一种用于前列腺素功能分析的新型 PET 示踪剂的设计与合成

基本信息

批准号：
02F00605
负责人：
鈴木正昭
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

アクロメリン酸は難治性の神経性疼痛の一つであるアロディニアを誘発させるが、類似の構造を持つカイニン酸が全くその作用を示さないことから、アクロメリン酸に特異的な未知の受容体が存在する可能性が示唆されている。本研究では、この新規アクロメリン酸受容体を同定・解析するための光親和性標識プローブの設計・合成を試みた。アクロメリン酸より数倍強い脱分極作用を示し、より単純な構造を持つ人工類縁体MFPAをリード化合物として、プロリン環の4位に光官能基と検出用のヨードを導入したフェニル基をエーテルの形で結合させたプローブ分子を設計した。まず、設計した分子がアクロメリン酸活性を示すか確認するため放射核非標識体の合成を検討した。骨格構築の鍵反応としては、光官能基を有するフェノール体とヒドロキシプロリン誘導体の光延カップリングを検討することにした。4-ヒドロキシ-L-プロリンを出発物質とし、7行程を経て2位にカルボキシメチル基を導入した4-ヒドロキシプロリンユニットを合成し、フェノールユニットはニトロフェノールから3段階で合成した。二つのユニットを光延反応の条件で反応させたところ、4位の立体化学が反転してフェノキシ基が導入された化合物を得ることができた。これを脱保護し、イオン交換クロマトグラフィーにて精製することで目的の化合物が得られた。合成した化合物の生物活性を評価したところ、天然のアクロメリン酸に匹敵する強いアロディニア誘発作用を示すことがわかった。この結果を承けて、光親和性標識プローブとして活用するため同分子への放射性元素導入反応を検討し、パラジウム触媒によるスズ化反応とスズ-ハロゲン交換反応によって効率的に合成する手法を確立した。今後、放射標識プローブの合成とこれを活用した光親和性標識実験を行う予定である。一方、アゴニストおよびアンタゴニスト活性を示す化合物を創製するため、種々の類縁体の合成を行った。

achromelic Acid诱导异常神经性神经病之一，但具有相似结构的海藻酸没有显示任何作用，这表明可能存在针对achromelic Acid的未知受体。在这项研究中，我们试图设计和合成一个光性标记的探针，以识别和分析这种新型的Achromealate受体。设计了探针分子，其中使用人工模拟MFPA以较简单的结构和更简单的结构以醚的形式连接了在脯氨酸环第四位引入的光功能组和苯基基团。首先，我们研究了放射性核未标记的产物的合成，以确认该设计的分子是否表现出achromelic Acid活性。作为构建骨骼结构的关键反应，我们决定研究具有具有羟基衍生物的光功能基团的苯酚的三孔布耦合。使用4-羟基-L-丙啉碱作为起始材料，在7个步骤之后，将4-羟基丙烯单元与在第二个位置引入的羧甲基合成，并以三个步骤从硝基苯酚中合成苯酚单位。当两个单元在三菱反应的条件下反应时，将位置4处的立体化学逆转以获得苯氧基群的化合物。这是通过离子交换色谱法抛弃并纯化的，以获得所需的化合物。评估了合成化合物的生物学活性，并发现表现出与天然achromelica相当的强大诱导效应。在此结果之后，我们研究了放射性元件对分子的引入反应，以将其用作光亲和力标记的探针，并建立了一种通过钯催化的tination和锡 - 霍尔原交换反应有效合成的方法。将来，我们计划使用它们进行放射标记的探针和光性标记实验的合成。另一方面，合成了各种类似物，以创建表现出激动剂和拮抗剂活性的化合物。