超高感度プロスタグランジン受容体プローブの設計と活用

超灵敏前列腺素受体探针的设计与应用

基本信息

批准号：
07229218
负责人：
鈴木正昭
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07229218/
关键词：
プロスタサイクリンイソカルバサイクリン APNIC PET 15R-TIC

项目摘要

本研究者らは既に、PGI_2人工類縁体であるイソカルバサイクリンの構造修飾により光親和性受容体探索子(APNIC)を開発し、ヒト血小板等のPGI_2受容体タンパク質を同定するともにそれらの糖タンパク質受容体の分子量を決定している。今回、さらにそのω側鎖部の系統的な構造修飾により、中枢神経系である視床部位PGI_2受容体に強くかつ特異的に結合する受容体探索分子(15R-TICと命名)を開発した。この探索分子の設計にあたってはω側鎖にトリル基を導入し、ポジトロン核種である^<11>CH_3を組み込んだPETリガンドへの展開を念頭に置いた。探索分子の合成はHorner-Emmons反応を基に、短工程、高収率で行なうルートを確立した。この探索分子のPGI_2受容体結合実験の結果から、15R-TICは延髄孤束核(uncleus tractus solitarius,NTS)に分布する末梢型PGI_2受容体とは結合せず(IC_<50>=1.2μM)、中枢神経系である視床部位(thalamus)のPGI_2受容体に強くかつ特異的に結合する(IC_<50>=31nM)ことがわかった。この顕著な結合特異性は相当する15位トリチウム化体を用いた中枢および末梢型脳切片(in vitro系)のオートラジオグラフィーにより鮮明に画像化された。この受容体は中枢神経系に集中して分布している新規PGI_2受容体(IP_2と命名)であり、電気生理実験、破壊実験などから興奮制生理機能と直結した神経作用を担っていると考えられる。現在、この新規受容体の機能の解明を急ぐとともに、脳in vivo系への活用をめざして相当するポジトロン^<11>C核種を導入したPET用探索分子の合成を検討している。なお、すでに金属触媒手法により本放射炭素核導入の機軸となるベンゼン環上への高選択的メチル化反応の開発に成功している。

这些研究人员已经通过对 PGI_2 的人工类似物异卡巴环素进行结构修饰开发了光亲和受体探索器 (APNIC)，并鉴定了 PGI_2 受体蛋白，例如人类血小板及其糖蛋白，并确定了受体的分子量。这次，通过系统地修改其omega侧链的结构，我们开发了一种受体发现分子（命名为15R-TIC），它可以与中枢神经系统丘脑中的PGI_2受体强力且特异性地结合。在设计这个探索分子时，我们在 ω 侧链中引入了一个甲苯基，并牢记其发展为包含正电子核素 ^<11>CH_3 的 PET 配体。我们建立了基于霍纳-埃蒙斯反应的短流程、高产率的搜索分子合成路线。该发现分子的PGI_2受体结合实验结果表明，15R-TIC不与分布在孤束核(NTS)的外周PGI_2受体结合(IC_<50>=1.2μM)，发现其强烈且特异性地结合丘脑（中枢神经系统区域）中的PGI_2受体（IC_<50>=31nM）。通过使用 15 位相应的氚化形式对中央和外周脑切片（体外系统）进行放射自显影，可以清楚地看到这种显着的结合特异性。该受体是一种集中分布于中枢神经系统的新型PGI_2受体（命名为IP_2），根据电生理学和破坏性实验，认为其负责与兴奋性和抑制性生理功能直接相关的神经效应。我们目前正在努力阐明这种新受体的功能，并正在考虑合成掺有相应正电子^ 11 C核素的PET探针分子，旨在将其应用于脑体内系统。此外，我们已经成功地利用金属催化剂方法开发了苯环上的高选择性甲基化反应，这是引入放射性碳核的关键。