ＥＧＦＲを標的とした放射線治療効果予測システムの開発と、放射線治療併用薬の最適化

针对EGFR的放疗效果预测系统开发及放疗伴随药物优化

• 批准号: 22H03018
• 负责人: 間賀田 泰寛
• 金额: $ 10.48万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03018/
• 关键词: 放射性医薬品; 核医学; PET; 腫瘍; 動物モデル; 分子標的イメージング; がん; 放射線治療効果

申請者らはこれまで、申請者らが開発したEGFR-TKを画像化するPET用イメージング剤であるF-PYKを用いて放射線感受性の高いがんの鑑別の可能性について、インビトロ実験を中心に示してきた。また、活性型EGFR-TK阻害剤であるゲフィチニブ処理によりS期の細胞が減少することで、その分放射線治療単独より治療効果がさらに増進することもインビトロ実験系で示してきた。すなわち、EGFR-TKを標的とする分子標的イメージング薬剤を開発し、画像化することが出来れば、一定のリスクを伴う生検を行うことなく、放射線抵抗性の程度を治療開始前に評価することが可能となり治療計画をより有効なものに出来ると期待される。そこで本研究では、がんの放射線治療により惹起されるDNA二重鎖切断の修復に関連する分子機構について着目し、臨床応用可能ながん放射線治療効果予測システムと、併用薬によるより高い放射線治療効果を得るための最適化を目指すこととした。本年度は、これまで行ってきた細胞種にさらに細胞種を増やす事を計画し検討を進めた。その結果、L858Rの活性型変異を有するH3255を追加し、F-PYKが同じく活性型変異であるex19delの一種、H1650と同様の高い親和性を有することが示された。また、F-18標識F-PYKを用いた検討ではex19delであるPC9やH1650に比べて2倍近い取込を有することが示された。In vivo腫瘍集積量は、in vitro細胞取り込み量とは必ずしも相関しなかったが、H3255では、投与6時間後まで腫瘍集積が上昇し続ける事が示され、L858R変異を有する場合、他と異なり所謂koffが遅いのかも知れないものと推測された。また、新規イメージングプローブであるオシメルチニブを母体とする標識薬剤の原料合成について、効率的反応ルートなどの検討を進めた。

申请人先前已经证明了使用F-Pyk（一种由申请人开发的Image EGFR-TK的Image EGFR-TK）来区分高度辐射敏感癌的PET的成像剂F-Pyk来区分高辐射敏感的癌症的可能性。体外实验还表明，活性EGFR-TK抑制剂Gefitinib的治疗减少了S期细胞的数量，与仅放射治疗相比，这进一步改善了治疗效果。也就是说，如果可以开发和成像靶向EGFR-TK的分子目标成像剂，则可以预期在治疗开始之前可以评估抗辐射抗性的程度，而无需进行活检，而活检会带来一定的风险，从而使治疗计划更加有效。因此，这项研究的重点是与癌症放射治疗引起的DNA双链断裂有关的分子机制，旨在通过临床适用的癌症放射治疗疗效预测系统和联合药物来优化癌症放射治疗的有效性，以获得更高的放射治疗效果。今年，我们已经计划并进行了进一步的调查，以增加迄今为止我们一直在研究的细胞类型的数量。结果，添加了具有L858R活性突变的H3255，并且F-Pyk具有类似于H1650的高亲和力，类似于H1650（一种EX19DEL），这也是一种主动突变。此外，使用F-18标记的F-Pyk的研究表明，它的吸收量几乎是EX19DEL PC9和H1650的两倍。尽管体内肿瘤的积累不一定与体外细胞的摄取相关，但表明肿瘤的积累持续上升到H3255施用后6小时，并且推测在携带L858R突变时，所谓的Koff可能比其他人较慢。此外，我们一直在研究基于新型成像探针osimertinib的原材料合成原材料的有效反应途径。