ＥＧＦＲを標的とした放射線治療効果予測システムの開発と、放射線治療併用薬の最適化

针对EGFR的放疗效果预测系统开发及放疗伴随药物优化

• 批准号: 22H03018
• 负责人: 間賀田 泰寛
• 金额: $ 10.48万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03018/
• 关键词: 放射性医薬品; 核医学; PET; 腫瘍; 動物モデル; 分子標的イメージング; がん; 放射線治療効果

申請者らはこれまで、申請者らが開発したEGFR-TKを画像化するPET用イメージング剤であるF-PYKを用いて放射線感受性の高いがんの鑑別の可能性について、インビトロ実験を中心に示してきた。また、活性型EGFR-TK阻害剤であるゲフィチニブ処理によりS期の細胞が減少することで、その分放射線治療単独より治療効果がさらに増進することもインビトロ実験系で示してきた。すなわち、EGFR-TKを標的とする分子標的イメージング薬剤を開発し、画像化することが出来れば、一定のリスクを伴う生検を行うことなく、放射線抵抗性の程度を治療開始前に評価することが可能となり治療計画をより有効なものに出来ると期待される。そこで本研究では、がんの放射線治療により惹起されるDNA二重鎖切断の修復に関連する分子機構について着目し、臨床応用可能ながん放射線治療効果予測システムと、併用薬によるより高い放射線治療効果を得るための最適化を目指すこととした。本年度は、これまで行ってきた細胞種にさらに細胞種を増やす事を計画し検討を進めた。その結果、L858Rの活性型変異を有するH3255を追加し、F-PYKが同じく活性型変異であるex19delの一種、H1650と同様の高い親和性を有することが示された。また、F-18標識F-PYKを用いた検討ではex19delであるPC9やH1650に比べて2倍近い取込を有することが示された。In vivo腫瘍集積量は、in vitro細胞取り込み量とは必ずしも相関しなかったが、H3255では、投与6時間後まで腫瘍集積が上昇し続ける事が示され、L858R変異を有する場合、他と異なり所謂koffが遅いのかも知れないものと推測された。また、新規イメージングプローブであるオシメルチニブを母体とする標識薬剤の原料合成について、効率的反応ルートなどの検討を進めた。

迄今为止，申请人专注于使用F-PYK区分放射敏感癌症的可能性的体外实验，F-PYK是申请人开发的一种对EGFR-TK进行成像的PET成像剂。此外，我们在体外实验系统中表明，使用活性EGFR-TK抑制剂吉非替尼治疗可减少S期细胞，从而比单独放疗更能提高治疗效果。换句话说，如果我们能够开发出一种针对EGFR-TK的分子靶向显像剂并进行成像，那么就可以在开始治疗之前评估放射抵抗的程度，而无需进行活检，而这会带来一定的风险。这将使治疗计划更加有效。因此，本研究重点关注癌症放疗引起的DNA双链断裂修复相关的分子机制，开发了临床适用的癌症放疗效果预测系统和伴随药物放疗效果预测系统我们决定以优化为目标来获得效果。今年，我们计划增加迄今为止使用的细胞类型的数量，并且我们正在继续进行这项研究。结果显示，通过添加具有L858R活跃突变的H3255，F-PYK具有与同样具有活跃突变的ex19del类型H1650相同的高亲和力。此外，使用 F-18 标记的 F-PYK 进行的研究表明，与 ex19del PC9 和 H1650 相比，它的摄取量几乎是前者的两倍。尽管体内肿瘤蓄积量与体外细胞摄取量不一定相关，但H3255给药后6小时内肿瘤蓄积量持续增加，并且与其他药物不同的是，H3255的肿瘤蓄积量在体内H3255 被证明增加，推测 koff 可能很慢。我们还研究了使用新型成像探针奥西替尼合成标记药物原材料的有效反应路线。