統合失調症の定量的評価を目的とする分子イメージング法の開発研究

精神分裂症定量评估分子影像方法发展研究

• 批准号: 17659364
• 负责人: 間賀田 泰寛
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659364/
• 关键词: 統合失調症; ニコチン; 機能イメージング; 新期インピボイメージング剤; SPECT; 脳; ニコチン受容体α7サブタイプ; 新規インビボイメージング剤

近年、アルツハイマー病などの神経変成疾患では、臨床症状だけではなく、神経伝達物質やその受容体などの機能分子の変化を核医学の手法を用いて捉えることよる定量的評価が行われている。精神疾患である統合失調症においても死後脳を用いた研究により、ニコチン受容体α7サブタイプ(α7 nAChR)の関与が示唆されているが、現在α7 nAChRを非侵襲的に捉えるイメージング剤は無く、生体内での変化を画像化することはできない。そこで、α7 nAChRの核医学イメージング剤の開発を試みることとした。17年度、azabicyclo環構造を有する放射性ヨウ素標識体I-TSAを開発し、ラット脳ホモジネートを用いてα7 nAChRへの親和性を検討したところ、Ki値は0.54nMとなり高い親和性を持つことが示されるとともに、高い放射化学的収率で放射性ヨウ素標識体の合成にも成功した。しかしながら、マウス体内動態を検討したところ、高い脳への取り込み、特に受容体の多い海馬からの消失が遅いなど、特徴的な動態を示したが、非放射性のI-TSAの同時投与により非特異的結合が高いことが示唆され、α7 nAChR in vivoイメージング剤として適さないことが示された。そこで18年度は同じくazabicyclo環構造を有する2-amino-5-bromo-benzoic acid 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl ester (BrQAA)およびその誘導体を開発した。BrQAAについてα7 nAChRへの親和性を検討したところ、Ki値は約500nMとそれほど高い値は示さなかった。しかしながらその他の誘導体における親和性の検討の結果より、azabicyclo環の窒素原子がα7 nAChRへの親和性を維持するために重要であることが見出され、今後の誘導体開発に重要な知見を与えることが出来た。今後更に、azabicyclo環構造を基本とする誘導体の開発を行っていく予定である。

近年来，利用核医学技术对阿尔茨海默病等神经退行性疾病进行定量评估，不仅评估临床症状，还评估神经递质及其受体等功能分子的变化。使用死后大脑的研究表明，烟碱受体α7亚型（α7 nAChR）与精神疾病精神分裂症有关，但目前还没有能够非侵入性捕获α7 nAChR的显像剂，无法可视化活体内的变化。身体。因此，我们决定开发α7 nAChR的核医学显像剂。 2017财年，我们开发了具有氮杂双环结构的放射性碘标记的I-TSA，并使用大鼠脑匀浆检测了其对α7 nAChR的亲和力，其Ki值为0.54 nM，表明具有高亲和力。成功合成了具有高放射化学收率的放射性碘标记化合物。然而，当我们检查小鼠的内部动力学时，我们发现它们表现出特征动力学，例如大脑中的高摄取和海马体中的缓慢消除，而海马体有许多受体；这表明α7 nAChR具有高结合力，这表明它不适合作为 α7 nAChR 的体内成像剂。因此，我们在2018年开发了同样具有氮杂双环结构的2-氨基-5-溴苯甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯(BrQAA)及其衍生物。当我们检查 BrQAA 对 α7 nAChR 的亲和力时，Ki 值约为 500 nM，不是很高。然而，通过对其他衍生物的亲和力研究，发现氮杂双环的氮原子对于维持与α7 nAChR的亲和力很重要，这为未来的衍生物开发提供了重要的知识。未来，我们计划进一步开发基于氮杂双环结构的衍生物。

项目成果

Change of central cholinergic receptors following lesions of nucleus basalis magnocellulanis in rats : Search for an imaging index suitable for the early detection of Alzheimer's disease

大鼠巨细胞基底核损伤后中枢胆碱能受体的变化：寻找适合阿尔茨海默病早期检测的影像学指标

• 期刊: Nucl. Med. Biol. (in press)
• 作者: Takahashi A.;et al.;高橋昭久ら;大西武雄 監修;大西武雄;Ogawa M;Ogawa M. et al.
• 通讯作者: Ogawa M. et al.

Synthesis and evaluation of [^<125>I]I-TSA as a brain nicotinic acetylcholine receptor α7 subtype imaging agent

[^125I]I-TSA作为脑烟碱性乙酰胆碱受体α7亚型显像剂的合成及评价

• 期刊: Nucl. Med. Biol. (in press)
• 作者: Takahashi A.;et al.;高橋昭久ら;大西武雄 監修;大西武雄;Ogawa M;Ogawa M. et al.;Ogawa M. et al.
• 通讯作者: Ogawa M. et al.

Synthesis and evaluation of [125I]I-TSA as a brain nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subtype imaging agent.

[125I]I-TSA作为脑烟碱乙酰胆碱受体α7亚型显像剂的合成和评价。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Nucl Med Biol. 33(3)
• 作者: Takahashi A.;et al.;高橋昭久ら;大西武雄 監修;大西武雄;Ogawa M
• 通讯作者: Ogawa M