Structural optimization of PET imaging probes for HDAC6 in the brain

大脑中 HDAC6 PET 成像探针的结构优化

基本信息

批准号：
22K07682
负责人：
多胡哲郎
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07682/
关键词：
放射性医薬品核医学 PET HDAC6

项目摘要

ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）ファミリーのサブタイプの一つであるHDAC6は、非ヒストン性タンパク質の脱アセチル化や、ユビキチン化されたタンパク質の輸送などの機能を有しており、脳内におけるタンパク質病変の形成を特徴とする神経変性疾患の治療標的として注目を集めている。一方でHDAC6の脳内における発現の分布や、疾患の発症に伴う発現量の変化などについては不明な点が多い。故に陽電子断層撮像法（PET）によりHDAC6を非侵襲的に検出、定量することが出来れば、HDAC6に着目した神経変性疾患の研究や治療薬開発が促進されると期待できる。我々は脳内のHDAC6をイメージングするためのPET用プローブの開発に取り組んでおり、有望なプローブとして18F-標識テトラヒドロキノリン誘導体を報告した。本研究では、本化合物をリードとした構造最適化を実施し、臨床応用の期待できるより高性能なHDAC6プローブの開発を行う。2022年度は化合物の親水性向上を目的に設計したピリジン誘導体について、標識合成と標識体を使用した生物学的評価を実施した。ピリジン体の18F-標識合成は、ボロン酸ピナコールエステル前駆体と銅触媒を使用した18F-化反応とヒドロキサム酸化反応による2段階反応により達成した。酵素活性阻害法により測定したピリジン誘導体のHDAC6結合親和性はIC50=6 nMであった。標識体を使用したマウスにおける体内分布試験の結果から、ピリジン誘導体の血中滞留性は比較的低く、構造変換の影響が反映されたと考えられた。一方で、血中放射能に対する脳内放射能も大きく低下しており、血液脳関門透過性の低下が示唆された。マウスにおける代謝解析試験の結果からは、ピリジン体は血漿中で速やかに代謝されていた。以上の結果から、ピリジン誘導体は脳内HDAC6プローブとしては不適であると示唆された。

HDAC6是组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）家族的亚型之一，具有诸如非固定蛋白的脱乙酰基化和泛素化蛋白的运输，并且正在吸引注意作为由蛋白质les脑脑中脑中脑les脑形成的神经退行性疾病的治疗靶标。另一方面，关于HDAC6表达在大脑中的分布以及与疾病发作相关的表达水平的变化有许多未知数。因此，如果可以使用正电子断层扫描（PET）检测和量化HDAC6，则可以预料，将促进针对HDAC6的神经退行性疾病的研究并促进治疗剂的发展。我们正在开发PET探针以对大脑中的HDAC6进行成像，并报告18F标记的四氢喹啉衍生物作为有希望的探针。在这项研究中，使用该化合物作为铅进行结构优化，并且可以在临床上应用的高性能HDAC6探针的发展。在2022财政年度，我们使用标记的吡啶衍生物标记产物进行了标记合成和生物学评估，该衍生物旨在改善化合物的亲水性。使用硼酸苯二甲酸酯酯前体和铜催化剂以及羟氧化物氧化反应实现了吡啶形式的18F标记合成。通过酶活性测量的吡啶衍生物的HDAC6结合亲和力为IC50 = 6 nm。使用标记的产品的小鼠生物分布测试的结果表明，吡啶衍生物的血液保留相对较低，反映了结构转化的影响。另一方面，脑对血液放射性的放射性也显着降低，表明血脑屏障的渗透性降低。小鼠代谢分析测试的结果表明，在血浆中迅速将吡啶体代谢。上述结果表明，吡啶衍生物是脑HDAC6探针不适当的。