ニコチン様アセチルコリン受容体機能の核医学診断法確立に関する研究

建立烟碱型乙酰胆碱受体功能核医学诊断方法的研究

• 批准号: 05770680
• 负责人: 間賀田 泰寛
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05770680/
• 关键词: ニコチン様アセチルコリン受容体; ヨードニコチン; I-123; SPECT; 脳

痴呆症などの各種脳疾患とアセチルコリンレセプターとの関係について議論されているが、ニコチン様アセチルコリンレセプター(以下ニコチンレセプター)については血液脳関門を透過し得る受容体結合試薬が知られていないこともあり、特にin vivo研究で今後の成果が期待されている。そこで本研究の目的を、ニコチンレセプターに対する新規核医学診断薬を開発することにおいて研究を行った。すなわち、母体化合物としてニコチンを用い、化学的安定性等を考慮した5-ヨードニコチンを、トリブチルスズ体を前駆体とする方法で合成した。本化合物は不斉炭素を一つ有するため光学異性体が存在するが、前駆体である5-ブロモニコチンの段階で分別再結晶法により光学分割を行った。得られた(S)-5-ヨードニコチン及び(R)-5-ヨードニコチンを用いて、ラット大脳皮質レセプター画分におけるH-3-シチジンの結合に対するIC_<50>を求めたところ、(S)-5-ヨードニコチンは(S)-ニコチンと同等の阻害活性を有することが認められた。さらに、I-125で標識された(S)-5-ヨードニコチンによるin vitro ARGの検討の結果、視床に最も高い特異的結合が認められ、その値は大脳皮質の約2倍であった。この事は文献的なニコチンレセプター分布に良く一致する。次いでインビボにおける本化合物の有用性について、正常マウス及びラットを用いて本標識体の脳内分布をインビボARG法により検討した。その結果、投与10分後において視床および大脳皮質に高い取り込みが認められ、インビトロARG法により検討した結果と良く一致した。これにより、本化合物を用いたSPECTによる核医学診断へ適用し得るニコチンレセプターイメージングが可能であると考えられた。

痴呆等多种脑部疾病与乙酰胆碱受体之间的关系一直存在争议，但对于烟碱型乙酰胆碱受体（以下简称尼古丁受体），目前还没有已知的能够穿透血脑屏障的受体结合试剂。预期的，特别是在体内研究中。因此，本研究的目的是开发一种新型尼古丁受体核医学诊断剂。即以烟碱为母体化合物，以三丁基锡化合物为前体，综合考虑化学稳定性等因素，合成5-碘烟碱。由于该化合物具有一个不对称碳，因此存在旋光异构体，但通过分级重结晶在前体5-溴烟碱阶段进行旋光拆分。使用获得的(S)-5-碘烟碱和(R)-5-碘烟碱，我们测定了大鼠大脑皮层受体部分中H-3-胞苷的结合的IC 50 ，发现)-5-碘烟碱。具有与(S)-尼古丁相当的抑制活性。此外，使用 I-125 标记的 (S)-5-碘烟碱进行体外 ARG 研究的结果是，在丘脑中观察到最高的特异性结合，大约是大脑皮层的两倍。这与文献中的尼古丁受体分布非常吻合。接下来，关于该化合物在体内的有用性，使用体内ARG方法，使用正常小鼠和大鼠检查了该标记化合物的脑分布。结果，给药10分钟后在丘脑和大脑皮层中观察到高摄取，这与使用体外ARG方法检查的结果非常一致。这表明使用该化合物可以通过SPECT进行可应用于核医学诊断的尼古丁受体成像。

项目成果

Yasuhisa Fujibayashi: "Glucose Accumulation in the Brain of Semescence Accelerated Mouse(SAM)" Proceeding of the 5th International Symposium on Dementia. 18-21 (1993)

Yasuhisa Fujibayashi：“衰老加速小鼠（SAM）大脑中的葡萄糖积累”第五届国际痴呆症研讨会论文集。