原因不明の遺伝性非球状性溶血性貧血の遺伝子レベルでの病因解明

从基因水平阐明不明原因遗传性非整体性溶血性贫血的发病机制

基本信息

批准号：
06671112
负责人：
藤井寿一
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ピルビン酸キナーゼ(PK)異常症は解糖系酵素異常症のなかで最も頻度が高い疾患で、現在までにわれわれは76家系(米国白人1家族)発見している。血族結婚が認められる18家系のうち11家系、血縁関係の認められない58家系のうち16家系、他施設で発見された外国人3家系の計30家系について遺伝子解析を施行した。ホモ接合型PK異常症は解析した中で14家系あり、ミスセンス変異7種、スプライシング変異1種、フレームシフト変異1種が同定された。今年度新たに同定したホモ接合型PK異常症3家系は2家系が1261A(Q421K)変異、1家系が1276T(R426W)変異を有していた。1261A変異は今回の2家系を含め計5家系に同定され、ホモ接合型症例で最も頻度の高い変異である。1261A変異のホモ接合体5家系について、1705A/C塩基多型を調べたところ、C/Cのホモ接合体が3家系、A/Cのヘテロ接合体が2家系と一致していないことから、これらの変異は異なる起源と考えられる。PK Naniwaは家族歴で血縁関係が認められないが、両アリルに1276T変異が同定された。この変異によって、1277A変異のホモ接合体であるPK Sapporo(R426Q)と同じ426番目のArg残基に置換が生ずる。PK Naniwa、PK Sapporoの赤血球PKの酵素学的諸性質は基質親和性とアロステリック活性化の両方が障害される点で一致していた。PK Hoenzakaは小児期に著明な肝脾腫を指摘され、摘脾前には頻回の輸血を必要とした重症例で、酵素学的検索では赤血球PKはフルクトース-1,6-二リン酸による活性化が著しく障害されていた。本例は841A(D281N)、1698A(N566K)の複合ヘテロ接合体であることが明らかになった。841Aは保存的なアミノ酸の置換を生ずるのに対し、1698Aはサブユニット間結合に重要なCドメインにおいてペプチドの疎水性を増加させ、アロステリック活性化が障害されるものと考えられる。以上、今年度はPK異常症の構造異常と機能異常の関係を明らかにした。

激酶壁酸（PK）异常是糖化酶的最常见疾病，我们发现了76个家庭（一个美国白人家庭）。为血液家族认可的18个家庭中的11个，58个无关家庭，16个家庭和3个在其他设施中发现的外国人中的16个家庭中，已经实施了遗传分析。分析了共同加入PK异常的HOMO，有14个家庭，7个其他突变，一个剪接变量和一种类型的框架移动。新确定的联合PK异常症状的同性恋症状有1261a（Q421K）突变，一个家庭具有1276T（R426W）突变。 1261a突变被确定为包括两个家庭在内的五个家庭，并且是HOMO加入病例中最常见的变化。在检查1261a突变的五个同型键的1705a/c基础型时，C/C HOMO托梁和与A/C合并的杂物不匹配两个家族。 PK Naniwa与家族史没有任何关系，但两个盟友都确定了1276T突变。该突变可以用与PK Sapporo（R426Q）（1277A突变同源托梁）相同的第426 arg残基替代它。 PK Naniwa和PK Sapporo的红细胞PK的酶促性质在物质亲和力和呈酸性激活方面都是一致的。 PK Hoenzaka在童年时期有明显的肝脏和脾脏肿胀，这是一个严重的情况，在脾前需要经常输血。该病例揭示了841A（D281N）和1698a（N566K）是复合杂词。虽然841a产生了保存的氨基酸替代品，但1698a被认为会增加C结构域中肽的疏水性，这对于亚基键很重要，并且是酸化症受损的。今年，今年揭示了PK异常中的结构异常与功能异常之间的关系。