血小板膜糖蛋白GPIb/IX/V複合体の分子異常症の遺伝子解析

血小板膜糖蛋白GPIb/IX/V复合物分子异常的遗传分析

基本信息

批准号：
07671227
负责人：
山本正雅
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

血小板膜糖蛋白GPIb/IX/V複合体は血中の粘着蛋白であるフォンヴィレブラント因子(vWf)の受容体として、止血に重要な役割をしている。この蛋白の欠損または分子異常症はBernard-Soulier症候群(BSS)として知られ、血小板は巨大型を示し、著名な出血症状を呈する極めて稀な病気である。この受容体はGPIb、GPIX、GPVの3つの糖蛋白が非共有結合をした複合体で、機能異常は3つの膜糖蛋白のどれかに分子異常があり複合体の発現低下を来したり、あるいは発現した蛋白の機能ドメインに変異があることに起因する。我々は4家系5症例のBSSを調べ、そのうちの1家系(BSSTokyo)はGPIbaに停止コドンを誘導する複合ヘテロ接合体の変異をもつs症例であた。変異は父親由来のGlu^<331>→Stopと母親由来のThr^<465>(ACC)のアデニンの欠出であった。後者のアデニン欠出はそれに続く58個のアミノ酸が置換し、59番目に停止コドンが出現する変異であった。本症例をBSS Tokyoと命名し第37回アメリカ血液学会(ASH)にて報告した。BSSのYファミリーはGPIXの遺伝子にTrp^<126>→Stopのある症例である。GPIbaの発現は殆ど認められないことから、GPIbaの発現はGPIXの発現にかなり依存していると考えられる。しかし、BSS Tokyoでは、GPIbaの発現が完全になくとも、GPIXの発現が認められることから、GPIXの発現はGPIbaにそれほど影響されていないようである。また、田上らが1973年に発現したT-ファミリーの遺伝子分析では、GPIbaのleucine rich repeatsの構造維持に大切なLeu^<126>に変異(Leu^<126>→Pro)が認められた。これにより、GPIb/IX/V複合体の蛋白の発現は正常であるが、GPIbaのmutation近傍のエピトープを認識したモノクローナル抗体TM60、GS70などの結合が欠損するGPIbaが発現されていると考えられた。このように、BSSのGPIb/IX/V複合体の発現は多様で複雑である。これをさらに解析すれば、複合体の発現の機序とGPIb/IX/V複合体の機能がさらに明らかになるものと期待される。

血小板膜糖蛋白 GPIb/IX/V 复合物作为血管性血友病因子 (vWf)（血液中的一种粘附蛋白）的受体，在止血中发挥着重要作用。这种蛋白质缺乏或分子异常被称为 Bernard-Soulier 综合征 (BSS)，这是一种极其罕见的疾病，其中血小板很大并出现明显的出血症状。该受体是三种糖蛋白（GPIb、GPIX 和 GPV）的复合物，它们是非共价键合的，功能异常可能是由于三种膜糖蛋白中任何一种的分子异常，导致复合物的表达减少。这可能是由于表达蛋白的功能域发生突变所致。我们调查了4个家族的5例BSS，其中1个家族（BSSTokyo）存在诱导GPIba终止密码子的复合杂合突变。突变是源自父亲的Glu^<331>→Stop和源自母亲的Thr^<465>(ACC)中腺嘌呤的缺失。后者的腺嘌呤缺失是随后的58个氨基酸被取代并且在第59位出现终止密码子的突变。该病例被命名为 BSS Tokyo，并在第 37 届美国血液学会 (ASH) 会议上报告。 BSS的Y家族是GPIX基因具有Trp^<126>→Stop的情况。由于几乎没有观察到GPIba的表达，因此认为GPIba的表达高度依赖于GPIX的表达。然而，在BSS Tokyo中，即使完全不存在GPIba表达，也观察到GPIX表达，这表明GPIX表达不受GPIba的显着影响。此外，在1973年Tagami等人表达的T家族的基因分析中，在Leu^<126>中观察到突变（Leu^<126>→Pro），这对于维持亮氨酸的结构很重要。 GPIba 的丰富重复。这表明 GPIb/IX/V 复合蛋白的表达是正常的，但 GPIba 的表达缺乏单克隆抗体（例如 TM60 和 GS70）的结合，这些单克隆抗体识别 GPIba 突变附近的表位。因此，BSS 中 GPIb/IX/V 复合物的表达是多样且复杂的。本研究的进一步分析有望进一步阐明复合物表达机制以及GPIb/IX/V复合物的功能。