血小板膜糖蛋白GPIb/IX/V複合体の分子異常症の遺伝子解析

血小板膜糖蛋白GPIb/IX/V复合物分子异常的遗传分析

基本信息

批准号：
07671227
负责人：
山本正雅
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

血小板膜糖蛋白GPIb/IX/V複合体は血中の粘着蛋白であるフォンヴィレブラント因子(vWf)の受容体として、止血に重要な役割をしている。この蛋白の欠損または分子異常症はBernard-Soulier症候群(BSS)として知られ、血小板は巨大型を示し、著名な出血症状を呈する極めて稀な病気である。この受容体はGPIb、GPIX、GPVの3つの糖蛋白が非共有結合をした複合体で、機能異常は3つの膜糖蛋白のどれかに分子異常があり複合体の発現低下を来したり、あるいは発現した蛋白の機能ドメインに変異があることに起因する。我々は4家系5症例のBSSを調べ、そのうちの1家系(BSSTokyo)はGPIbaに停止コドンを誘導する複合ヘテロ接合体の変異をもつs症例であた。変異は父親由来のGlu^<331>→Stopと母親由来のThr^<465>(ACC)のアデニンの欠出であった。後者のアデニン欠出はそれに続く58個のアミノ酸が置換し、59番目に停止コドンが出現する変異であった。本症例をBSS Tokyoと命名し第37回アメリカ血液学会(ASH)にて報告した。BSSのYファミリーはGPIXの遺伝子にTrp^<126>→Stopのある症例である。GPIbaの発現は殆ど認められないことから、GPIbaの発現はGPIXの発現にかなり依存していると考えられる。しかし、BSS Tokyoでは、GPIbaの発現が完全になくとも、GPIXの発現が認められることから、GPIXの発現はGPIbaにそれほど影響されていないようである。また、田上らが1973年に発現したT-ファミリーの遺伝子分析では、GPIbaのleucine rich repeatsの構造維持に大切なLeu^<126>に変異(Leu^<126>→Pro)が認められた。これにより、GPIb/IX/V複合体の蛋白の発現は正常であるが、GPIbaのmutation近傍のエピトープを認識したモノクローナル抗体TM60、GS70などの結合が欠損するGPIbaが発現されていると考えられた。このように、BSSのGPIb/IX/V複合体の発現は多様で複雑である。これをさらに解析すれば、複合体の発現の機序とGPIb/IX/V複合体の機能がさらに明らかになるものと期待される。

血小板膜糖蛋白GPIB/IX/V复合物在止血中起重要作用，作为血液粘附蛋白von Willebrandt因子（VWF）的受体。这种蛋白质缺乏症或分子功能障碍称为伯纳德 - 苏利里综合症（BSS），是一种极为罕见的疾病，血小板的形式很大，表现出明显的出血症状。该受体是一个复杂的复合物，其中三种糖蛋白GPIB，GPIX和GPV是非共价链接的，并且功能异常是由三种膜糖蛋白之一的分子异常引起的，从而导致复合物表达或突变型在功能蛋白蛋白的突变导致表达的突变。我们调查了5例四个家庭的BSS，其中一个是复杂的杂合突变突变的情况，该突变诱导了GPIBA的终止密码子。突变是glu^<331>→从父亲停下来的腺嘌呤，而母亲的thr^<465>（ACC）。后一种腺嘌呤无性是一个突变，其中更换了随后的58个氨基酸，并出现了终止密码子的第59次。该病例是在美国血液学第37学会（ASH）的报道的，名为BSS东京。 BSS的Y家族是TRP^<126>→停止在GPIX基因中的情况。由于几乎没有观察到GPIBA的表达，因此人们认为GPIBA表达高度依赖于GPIX表达。但是，即使在东京BSS中未完全表达GPIBA，也观察到GPIX表达，因此GPIBA表达似乎并未受到GPIBA的显着影响。另外，在Tagami等人对T表达的T家族的遗传分析中。 1973年，在Leu^<126>中发现了一个突变（Leu^<126>→Pro），这对于维持GPIBA Leucine Rich Repoy的结构很重要。这表明gPIBA缺乏结合，例如单克隆抗体TM60和GS70识别GPIBA突变附近的表位的GPIBA是正常的。因此，BSS中GPIB/IX/V复合物的表达是多种多样且复杂的。对此的进一步分析有望进一步阐明复杂表达的机制和GPIB/IX/V复合物的功能。