副互変異性構造に基づく生物活性発現の機構解明と創薬化学への応用

基于亚互变异构结构的生物活性表达机制及其在药物化学中的应用

基本信息

批准号：
18659026
负责人：
竹内義雄
金额：
$ 1.98万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は,生理活性物質の或るものは,生体内において副互変異性体が真の活性種となっているのではないかと考えた.この仮定の検証を目的として,前年度に引き続き,以下に示すような互変異性に関与する水素をフッ素に置換した安定型等価体の合成を行った.1.前年度の研究にて,我々はselectfluorを用いるフッ素化反応により,セロトニン受容体作動薬であるリザトリプタンのインドレニン型副互変異性等価体の合成に成功した.また,上記反応においては酸の添加が収率向上に有効であることを見出した.そこで今回,セロトニン受容体作動薬スマトリプタンやインドール-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害作用を持つブラシニン誘導体について同様の反応を試みた.その結果,良い収率で対応するインドレニン型副互変異性等価体を得ることに成功した.2.幾つかのブラシニン誘導体について,ピロロ[2,3-b]インドール型副互変異性等価体の合成を検討した.その結果,ブラシニン誘導体を無水溶媒中,selectfluorやN-フルオロピリジニウム塩で処理することにより,対応するピロロ[2,3-b]インドール型副互変異性等価体を得ることに成功した.3.チロシンおよびチラミンのジエノン型副互変異性体の含フッ素等価体の合成を目的として,種々の保護基を持つチロシンおよびチラミンをフルオロジエノン体へと誘導した.しかしながら,これらの化合物の脱保護は不成功に終わった.また,チロシンのフェノール構造をフルオロバルビツール酸構造に置き換えた化合物をフルオロジエノン体に代わる等価体として設計し,3-位にバルビツール酸構造を持つアラニン誘導体を合成した.これを酢酸中,N-フルオロベンゼンスルホンイミドで処理することにより,対応するフルオロバルビツール酸誘導体を得た.現在,α-アミノ保護基およびα-カルボキシル保護基の除去を検討している.

我们假设对于某些生理活性物质来说，次要互变异构体可能是生物体中真正的活性种。继去年之后，我们进行了以下研究，旨在验证这一假设。如图所示，参与互变异构的氢。在去年的研究中，我们通过使用 selectflu 等价物的氟化反应研究了利扎曲坦（一种血清素受体激动剂）的吲哚型轻微互变异构现象。我们还发现，添加酸可以有效提高上述反应的产率。因此，我们研究了舒马普坦（一种血清素受体激动剂）和芸苔素（抑制吲哚-2,3-双加氧酶的诱导）的使用。结果，我们成功地以良好的收率获得了相应的吲哚型小互变异构体2。对于一些芸苔碱衍生物，吲哚型小互变异构体的吡咯并[2,3-b]。结果，我们通过在无水溶剂中用选择氟或N-氟吡啶鎓盐处理芸苔素衍生物，获得了相应的吡咯并[2,3-b]吲哚型小互变异构当量。 3. 为了合成酪氨酸和酪胺的二烯酮型小互变异构体的含氟等价物，我们将具有各种保护基的酪氨酸和酪胺诱导成氟二烯酮形式。然而，这些化合物酪氨酸的脱保护不成功。我们还设计了一种化合物，其中酪氨酸的酚结构被氟巴比妥酸结构取代，作为氟二烯酮的等效替代物，并创建了3位具有巴比妥酸结构的丙氨酸衍生物。通过在乙酸中用N-氟苯磺酰亚胺处理得到相应的氟巴比妥酸衍生物。我们目前正在研究去除α-氨基和α-羧基保护基团I am。