副互変異性構造に起因する生物活性発現と創薬化学への新展開

亚互变结构的生物活性表达及药物化学新进展

基本信息

批准号：
16659027
负责人：
竹内義雄
金额：
$ 1.79万
依托单位：
University of Toyama (2005)Toyama Medical and Pharmaceutical University (2004)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は,副互変異性体介在仮説---生理活性物質の或るものは,生体内において副互変異性体が真の活性種になり得るという仮説---の検証を目的として,以下に示すように互変異性に関与する水素をフッ素に置換した安定型等価体の合成を行った.1.前年度の研究において,我々はSelectfluorによるインドール類の酸化的フッ素化反応を用いることにより,トリプトファン及びメラトニンのインドレニン型副互変異性体の含フッ素等価体の合成に成功している.今回,トリプタン系片頭痛治療薬の1つであるリザトリプタンについて同様の反応を行ったが,目的の含フッ素等価体は得られなかった.我々は,この結果がインドール側鎖に存在する窒素原子の塩基性が高いことに起因していると考え,条件検討を行った.その結果,ルイス酸であるBF_3・MeOHを添加することにより,目的物を中程度の収率で得ることに成功した.現在,生物試験を計画中である.2.トリプタミン類には,インドレニン体の他にピロロ[2,3-b]インドール体が副互変異性体として存在しうる.そこで,メラトニンについて,その含フッ素等価体である3a-フルオロピロロ[2,3-b]インドール体の合成を検討した.13種の求電子的フッ素化試薬を用いてメラトニンからの直接フッ素化による合成を試みた結果,N-フルオロ-4-メチルピリジニウム-2-スルホナートを用いた場合が最も良い収率を与えることを見出した.3.チロシンのジエノン型副互変異性体の含フッ素等価体として,チロシンのフェノール構造を5-フルオロバルビツール酸構造に置き換えた化合物を合成容易な候補として設計し,検討を行った.セリンまたはピログルタミン酸から数工程で3-位にマロン酸エステル部を持つアラニン誘導体とし,これに2-アリールプロピオン酸の含フッ素等価体合成に有効であったFClO_3を用いるフッ素化反応を施すことにより,対応するフッ素化体を得た.現在,尿素との縮合による目的物の合成を検討している.

我们进行了以下研究，旨在验证亚互变异构体介导的假设，该假设指出，某些生理活性物质的亚互变异构体可以成为体内真正的活性物质，其中参与互变异构的氢被氟取代，如图所示。 1.在前一年的研究中，我们利用Selectflu对吲哚进行氧化氟化反应，合成了色氨酸和褪黑素的吲哚啉型小互变异构体的含氟当量进行合成。这次，我们用曲坦类偏头痛药物之一的利扎曲普坦进行了类似的反应，但没有得到所需的含氟当量。我们认为这个结果是由于吲哚侧链的碱度高造成的。中存在的氮原子的结果，我们通过添加路易斯酸BF_3·MeOH，成功地获得了中等收率的目标产物。我们目前正在计划进行生物测试 2. 色胺包含假吲哚体。此外，吡咯并[2,3-b]吲哚可能作为次要互变异构体存在。因此，对于褪黑激素，含氟等效物3a-氟吡咯并[2,3-b]吲哚可能作为次要互变异构体存在。研究了 13 种亲电氟化的合成。通过尝试使用试剂直接氟化合成褪黑激素，我们发现当使用N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸盐时获得最佳收率。 3.酪氨酸二烯酮型少量互变异构体含量。作为氟等价物，我们设计并研究了一种化合物，其中酪氨酸的酚结构被 5-氟巴比妥酸结构取代，作为易于合成的带有酯部分的候选 A。使用羊毛脂衍生物并使用FClO_3进行氟化反应得到了相应的氟化化合物，这对于合成2-芳基丙酸的含氟等价物是有效的，我们正在研究该目标的合成。