心不全に対する新たな治療法の開発

开发心力衰竭新疗法

基本信息

批准号：
17659078
负责人：
青江知彦
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

小胞体機能が虚血、再灌流、低栄養、低酸素、スーパーオキシド、毒物などの外界からの侵襲や遺伝子変異によって阻害されると、小胞体内に折り畳み構造の異常な蛋白質が蓄積し、分子シャペロンの産生増加、蛋白合成の抑制、異常蛋白質の分解、細胞死といった小胞体ストレス反応が起こる。近年こうした小胞体ストレス反応が神経変性疾患や躁鬱病、糖尿病を始めとする種々の疾患に関与している事が示唆されている。我々は、KDEL受容体による逆行性輸送が小胞体ストレス反応に重要であり、それが障害されると細胞は侵襲に弱くなる事を培養細胞で示して来たが、最近変異KDEL受容体を発現するトランスジェニックマウスを作製し、実際にin vivoでもKDEL受容体が小胞体ストレス反応、小胞体qualitycontrolに重要であり、KDEL受容体によるゴルジ体から小胞体への逆行輸送の障害によって、心筋細胞に異常蛋白が蓄積し、小胞体ストレス反応、細胞死が誘発され、心筋症が発症する事を報告した(MCB24,P8007-17,2004、医学のあゆみ216、P886-889,2006)。我々はKDEL受容体の機能を強化する事で、小胞体quality controlの能力が高まり異常蛋白の心筋細胞への蓄積が減少し、心筋のストレスに対する抵抗性を高める事になる、即ち、心不全に対する治療になるのではないかと考えた。そこで正常KDEL受容体発現マウスの心筋細胞を形態学的に、また生化学的に解析した。正常KDEL受容体発現マウスの心筋細胞では老化に伴うユビキテン化異常タンパク質の蓄積が少なく、電子顕微鏡所見でも微細構造が若年マウスと同様に良く保存されていた。また、正常KDEL受容体あるいは輸送変異KDEL受容体が発現するトランスジェニックマウスの腹部大動脈を縮窄し心臓に圧負荷を加えたところ、正常KDEL受容体トランスジェニックマウスの方が圧負荷に抵抗性がある傾向が見られた。現在正常KDEL受容体遺伝子アデノウイルスベクターを作製途上であり、今後、正常マウス正常KDEL受容体を過剰発現させ圧負荷を加えた場合の心筋細胞障害が緩和されるかどうか検討する。

当来自外部世界的侵袭（例如缺血，缺氧，缺氧，超氧化物和基因突变）抑制烈火功能时，具有折叠结构的异常蛋白质会在内部内部累积。蛋白质的产生，蛋白质合成的抑制，异常蛋白质的分解和细胞死亡。近年来，有人提出这种音节应激反应已参与各种疾病，例如神经退行性疾病，躁狂抑郁症和糖尿病。我们已经在培养细胞中表明，通过KDEL受体的启动对于Vytrop应激反应很重要，如果侵入性会受损，则很容易受到侵入性的影响，但最近表达了KDEL受体。受体实际上在体内很重要，这对于内源性应力反应，末端的末端以及从峡谷到恩迪斯的走廊从KDEL受体到心脏马hismy肌细胞的运输很重要。呼吸机压力反应，细胞死亡和心肌病的发育（MCB24，P8007-17,2004，Medicine Ayumi 216，P886-889,2006）。通过增强KDEL受体的功能，我们提高了通气质量控制的末端，减少了心肌细胞中异常蛋白质的积累，并增加了对心肌损坏的耐药性会。因此，我们分析了形式和化学的正常KDEL受体表达小鼠的心肌细胞。在正常的KDEL受体表达小鼠中，由于衰老而导致的泛素异常蛋白的积累很小，显微镜发现具有良好的结构和幼鼠。另外，当通过正常KDEL受体或转运KDEL受体表达的转基因小鼠的腹主动脉加入心脏并施加压力时，正常的KDEL受体转基因小鼠对压力具有更大的抗性趋势。当前，正在制备正常的KDEL受体基因腺病毒载体，当过量表达正常小鼠正常KDEL受体并施加压力载荷时，将考虑是否会减轻心肌细胞疾病。