分子シャペロンの異常による小胞体ストレス病の解析

分子伴侣异常引起的内质网应激疾病分析

基本信息

批准号：
20059008
负责人：
青江知彦
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20059008/
关键词：
小胞体シャペロンストレス疾患マウス

项目摘要

神経変性疾患の大部分は孤発例であり原因不明であるが、その共通像として、異常蛋白の凝集、細胞内外への沈着、神経細胞障害が挙げられる。細胞内では蛋白質は分子シャペロンによって高次構造が形成される。異常な蛋白質は小胞体に留められ、やがてプロテアソームによって分解処理され、蛋白凝集、沈着が防止されている。膜蛋白、分泌蛋白の品質管理を担当するのは主にBiPなどの小胞体分子シャペロンである。本研究では小胞体分子シャペロンの細胞内分布のゆらぎが蛋白質品質管理機構を障害することによって神経変性疾患の病態へどのように関与しているのかをマウスモデルを用いて検討した。小胞体蛋白質管理機構の障害モデルとして、逆行性輸送が阻害された変異KDEL受容体を発現するトランスジェニックマウス、また、KDEL配列の欠損した変異BiPの発現するノックインマウスを作製した。昨年度に引き続いて、これらのマウスの神経発生異常、老年期における運動異常などの表現系を形態学的に、また生化学的に解析した。これらのマウスには、神経系、呼吸器、心臓、腎臓などに異常が見られた。また、変異BiPノックインマウス脳に発現する異常タンパク質を2次元電気泳動によって分離し、質量分析によって候補タンパク質を同定した。これを表現系の異常と対照し、小胞体機能障害によって異常に産生されるこの蛋白質が表現型に大きな影響を与えているのかどうか、今後病態解析を行う。また、その異常蛋白の是正により神経変性疾患の予防、治療が可能かどうかを検討する。

大多数神经变性疾病是分离且未知的，但共同的图像包括异常的蛋白质凝聚力，内部和外部细胞内和外部沉积以及神经镜疾病。在细胞中，蛋白质由分子雪花龙形成。将异常的蛋白固定在胚胎上，最终被蛋白质异常拆卸，以防止蛋白质的凝聚力和沉积。它主要在比科素分子分子分子分子分子分子分子分子分子中，负责膜蛋白和分泌蛋白的质量控制。在这项研究中，我们研究了内极分子分子分子的细胞内分布的波动如何参与蛋白质质量控制机制的神经调节性疾病的病理状况。作为呼吸机蛋白控制机制的疾病模型，一种表达突变体KDEL受体抑制逆行转运的转基因小鼠，以及由不足KDEL序列表达的敲击小鼠。从去年开始，他们分析了表达式，例如这些小鼠的异常，以及在老年时进行运动异常。这些小鼠在神经系统，呼吸系统，心脏，肾脏等异常。此外，在小鼠大脑中梅塔克bip敲击中表达的异常蛋白通过两个维电泳分离，并通过质量特异性分析鉴定候选蛋白。与表达系统的异常相反，将来将进行病理分析，是否对这种蛋白质（由内膜外部功能障碍都异常产生）对表达类型产生显着影响。此外，我们将检查是否可以通过纠正异常蛋白质来预防和治疗神经退行性疾病。